[福可维]盐酸安罗替尼胶囊 10mg*7粒

盐酸安罗替尼胶囊

10mg*7粒

正大天晴

国药准字H20180003

成人

对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠期及哺乳期妇女禁用。

处方

正大天晴药业集团股份有限公司

江苏省连云港市郁州南路369号

本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒。

本品活性成份为盐酸安罗替尼。化学名称：1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐。化学结构分子式：C23H22FN3O3·2HCl。分子量：480.36

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。 出血 VEGFR抑制剂类药物有可能增加出血风险。接受安罗替尼治疗的患者有出血事件报告，包括严重出血和死亡事件（参见【不良反 应】）。 在治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测。具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测血小板、凝血酶原时间。 对于出现2级出血事件的患者应暂停安罗替尼治疗，如两周内恢复至<2级，则下调一个剂量继续用药。如再次出血，应永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，则永久停药（参见【用法用量】}。 因临床试验排除了存在出血体质迹象或病史、用药前4周内出现≥CTCAE3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折、因此具有以上风险的患者应在医师指导下使用。具体详见说明书。

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本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其发生率。不良反应包括由研究者判定为与安罗替尼肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关以及无法判定的不良事件。由于各临床试验不是在相同条件下开展，一个临床试验中观察到的不良反应发生率与其他临床试验观察到的不良反应发生率不宜直接比较，也未必能准确预测临床实践中的真实发生率。 安全性特征 总结了安罗替尼已开展的22项临床试验总计1788例晩期肿瘤患者的不良反应数据，覆盖了非小细胞肺癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、肾透明细胞癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、食管鳞癌、肝细胞癌、神经内分泌肿瘤、胃癌和骨肿瘤患者。这些患者起始口服安罗替尼的剂量为12mg,连服2周，停药1周。发生率≥10%的不良反应有：高血压、疲乏、手足综合征、高甘油三酯血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、血促甲状腺激素升高、高胆固醇血症、甲状腺功能减退症等。具体详见说明书。

遮光，密闭，在25℃以下保存。

100

本品目前尚未开展正式的药物相互作用研究。 CYPIA2和CYP3A4/5诱导剂及抑制剂对安罗替尼的影响 安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢。 CYP3A4/5诱导剂（利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等），和CYP1A2诱导剂（孟鲁司特、奥美拉唑、莫雷西嗪等）可能加速安罗替尼的代谢，减低安罗替尼的血浆浓度。 CYP3A4/5强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等），和CYP1A2强抑制剂（环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明），可能减慢安罗替尼代谢，增加安罗替尼的血浆浓度。 建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用。 安罗替尼对其他药物的影响 安罗替尼对CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等强度的抑制作用（IC50在1-10μM范围内），对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无明显的诱导作用。应避免安罗替尼与经这些酶代谢的窄治疗范围的药物同时应用，如经CYP3A4代谢的阿芬太尼和麦角胺，经CYP2C9代谢的华法林等。

药理作用 安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶(RTK）抑制剂。激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制VBGFR1(IC50为26.9 nM)、VEGFR2(IC50为0.2 nM)、VEGFR3 (IC50为0.7 nM)、c-Kit (IC50为14.8 nM). PDGFRβ(IC50为115 nM)的激酶活性。 体外试验结果显示，安罗替尼可抑制多种肿瘤细胞株（786-O、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，IC50在3.0-12.5μM之间；在HUVECs细胞中可显著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在Mo7e细胞中可显著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在U87MG细胞中可显著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化；可显著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、迁移、小管形成；可抑制大鼠动脉环微血管样结构的形成。

尚无18岁以下患者应用安罗替尼的安全性和有效性资料。

ALTER0303研究中，65岁以上的老年患者占19.2%(84/437)，65岁以上和65岁及以下患者对比，接受安罗替尼治疗的安全性、有效性无明显差异。不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。

孕妇 尚无妊娠期妇女服用安罗替尼的研究资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性，推测安罗替尼可抑制胎儿血管生成。 育龄期女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施。 妊娠期妇女禁用，如在使用过程中发现妊娠，建议停用本品并于妇产科就诊。 哺乳期妇女 尚无哺乳期妇女服用安罗替尼的资料。尚不清楚本品和／或其代谢产物可分泌到人乳汁中。由于许多药物都可分泌到人乳汁中，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。

尚无针对安罗替尼的解毒药。如怀疑服用过量，则应立即停药并对患者进行相应的对症支持治疗。

毒理研究 一般毒理：SD大鼠连续26周经口给予安罗替尼0.2、0.8和3.0 mg/kg，停药恢复6周，未见不良反应剂量（NOAEL）为0.8mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg／人）的0.65倍；在3.0 mg/kg出现明显毒性反应，毒性靶器官为牙齿和肾脏。Beagle犬连续39周经口给予安罗替尼0.02、0.08和0.32 mg/kg，停药恢复6周，NOAEL<0.02 mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg/人）的0.05倍，主要毒性反应为小动脉／微动脉动脉炎及其继发性改变。 遗传毒性：安罗替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.25、1.0、4.0mg/kg，雄鼠可见双侧附睾体积减小（1/24)、轻微～轻度前列腺萎缩 (10/24)、轻微～中度精囊腺萎缩（13/24)；雌鼠可见黄体数、着床腺数、妊娠率、受孕率、胎盘、子宫、卵巢重量或系数降低，子宫腺、妊娠黄体萎缩及黄体囊肿，吸收胎数、着床前／后／总丢失率升高，活胎数降低。该试验NOAEL为1mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.8倍）。 胚胎～胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可见活胎胎盘重量减轻，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，妊娠子宫重量减轻，胎仔个体发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加（179/200只，22/22窝），主要畸形表现为水肿、短尾或无尾、卷尾；胎仔脑室扩大的发生率增加；胎仔尾椎、胸骨柄、剑突、掌骨和近端指（跖）骨骨化点减少，胎仔第Ⅲ、Ⅳ胸骨、颅骨、腰椎和胸椎发育不全的发生率增加，肋骨畸形的发生率增加。该试验NOAEL<0.3mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25倍）。 妊娠兔经口给予安罗替尼0.15、0.3、0.9mg/kg，可见妊娠子宫、胎盘子宫、胎盘重量及子宫、卵巢脏器重量／系数降低，黄体数、着床腺数、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎数降低，吸收胎数、丢失率升高，胎仔发育迟缓（重量降低、骨骼骨化数／程度降低），外观、内脏及骨骼变异率或畸形率升高。该试验NOAEL<0.15mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25倍）。 围产期生殖毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可见亲代母鼠死亡，吸收胎数、死胎数、有死胎孕鼠百分率升高，体重及摄食量、妊娠率降低；子代大鼠出生存活率、哺育成活率、体重降低。亲代母鼠及Fl代大鼠的NOAEL为0.6mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.5倍）。安罗替尼可分泌进入乳汁，其在乳汁中的浓度约为血药浓度的30-50%。 致癌性：安罗替尼尚未进行致癌性研究。

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