[天丁]马来酸恩替卡韦片 0.5mg*7片

马来酸恩替卡韦片

0.5mg*7片

正大天晴

国药准字H20120039

男性、女性、青少年、老年人

对马来酸恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

处方

正大天晴药业集团股份有限公司

江苏省连云港市郁州南路369号

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

主要活性成份：马来酸恩替卡韦。

肾功能不全的患者 肌酐清除率< 50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整本品的给药剂量（见[用法用量]。 肝移植受体患者 恩替卡韦及本品治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在本品给药前及给药过程中严密监测肾功能。（见【药代动力学】） 患者须知 患者应在医生的指导下服用本品，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。 患者在开始本品治疗前，需要进行HIV抗体的检测。应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，本品可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会(见【警告】3．合并感染HIV)。 使用本品治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 恩替卡韦及本品对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险-利益作出充分的权衡后，方可使用本品， 目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此。应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

片剂

天丁

国产

1．马来酸恩替卡韦片 在本品的国内临床试验中观察到的不良反应有：腹泻、恶心、大便稀、月经延期、皮疹、血肌酐升高，均为轻中度；观察到实验室检查异常的项目有：白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、血尿素氮、血清肌酐。 2．恩替卡韦片 因马来酸恩替卡韦吸收入血后仍为恩替卡韦，因此口服恩替卡韦制剂产生的以下不良事件及实验室检查异常等状况在服用本品马来酸恩替卡韦片后也可能发生。 在恩替卡韦片国内的临床试验中，最常见的不良事件有： ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛，腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。 详见说明书。

密封，不超过25℃保存。

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体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450( CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶： 1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，思替卡韦不诱导人CYP450酶： 1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同肘服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。 研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。 由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩营卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福 韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

微生物学 作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底 物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：(1) HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3) H8V-DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δ DNA多聚酶和线粒体y DNA多聚酶抑制作用较弱，K值为18至大于160μM。 抗病毒活性 在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA台成所需浓度（EC50）为0.004 H M。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026 μM(范围0.01至0.059 μ M)。 恩替卡韦与HIV核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合给药，不太可能降低恩替卡韦的抗H8V疗效或后一类药物中任何一种药物的抗HIV疗效。细胞培养中检验HBV联合治疗，发现在大范围浓度内，阿巴卡韦，去羟肌昔，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对患替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。在HIV抗病毒活性实验中，当恩替卡韦浓度大于体内峰浓度4倍时，恩替卡韦对于6种NRTIs药物的细胞培养中的抗HIV活性无拮抗作用。 抗HIV病毒活性 全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的Ⅰ型人类免疫缺陷毒株( HIV-1)的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的EC50值范围是0.026到＞10μM；当病毒水平降低时观察到更低的EC50值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HIV逆转录酶的M184I位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。 耐药性 细胞培养 位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韦耐药氧基酸rtT184，rtS202和/或rtM250微店改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并其他（rtT184A，C，F，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有一定影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱。 详见说明书。

16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不满楚老年患者与年轻愚者对本品的反应有何不同。恩替卡韦的临床试验报告也未发现者年患者与年轻患者之间的不 同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

恩替卡韦及本品对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险-利益作出充分的权衡后，方可使用本品， 目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此。应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中恩替卡韦片单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的 毒性指标，必要时进行标准支持疗法。 单次给药1mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

毒理研究 遗传毒性 在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导荊。在Ames实验（使用伤寒扦菌、大肠杆菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。 生殖毒性 在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（大鼠）和21 2倍（家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的甩药量相当于人体剂量的3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现，用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍时未对后代产生影响。 恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。 致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。 在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂鬱至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。 目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。

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