[扬子江]枸橼酸他莫昔芬片 10mg*60片

枸橼酸他莫昔芬片

10mg*60片

护佑

国药准字H32021472

男性、女性

1、孕妇或有妊娠计划的妇女（参考【孕妇及哺乳期妇女用药】及【注意事项】项）禁用。在治疗前，必须仔细检查所有拟接受本品治疗的绝经前患者，以排除妊娠的可能性； 2、对本品或其中任何成分过敏的患者禁用； 3、有眼底病变者禁用（参考【注意事项】项）； 4、禁止与阿那曲唑联用。

处方

扬子江药业集团有限公司

江苏省泰州市扬子江南路1号

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品主要成分为枸橼酸他莫昔芬。

警告及重要注意事项 1.与其他附加激素疗法（雌激素和雄激素）一样，在开始本品治疗的几周内，一些骨转移性乳腺癌患者报告了高钙血症。如发生骨转移，在治疗初期需定期查血钙；如果确实发生高钙血症，应采取适当的治疗措施；如果严重，应停止使用本品。 2.绝经前女性接受本品治疗乳腺癌时，有一定比例的患者发生月经失调或闭经。与他莫昔芬治疗相关的子宫内膜变化相关疾病的发生率增加，包括增生、息肉、子宫内膜癌和子宫肉瘤（主要是恶性苗勒氏管混合瘤）。相关机制尚不清楚，可能与他莫昔芬类雌激素效应有关。 3.子宫内膜癌发生风险与多个因素有关，其中大多数因素可影响雌激素水平。因此，本品可增加子宫内膜癌的发生风险。此外，其他风险因素包括肥胖、从未生育、糖尿病、多囊卵巢综合征和单用雌激素的激素替代疗法。另外随着年龄的增长，子宫内膜癌的发生风险也普遍存在。任何接受或曾经接受过本品治疗的患者出现异常的妇科症状，特别是非月经期阴道出血，或出现月经不调、阴道分泌物增多和盆腔疼痛或压迫感等症状，应及时就医。 4.在临床研究中有接受本品治疗的乳腺癌患者发生了子宫内膜和对侧乳腺以外部位的第二原发性肿瘤（包括肝癌，在本品 40 mg/日辅助治疗2～5年的Swedish试验中，本品治疗组报告有3例肝癌，而观察组有1例肝癌）的报告。尚未明确本品与上述第二原发肿瘤的关系，上述观察结果的临床意义尚不清楚。 5.本品与肝酶水平变化有关，在罕见情况下，还有一系列更严重的肝脏异常，包括脂肪肝、胆汁淤积、肝炎和肝坏死。这些严重事件中，少数结局为死亡。在所报告的大多数事件中，与本品的关系尚不明确。但是，已报告了一些积极的再次用药和停止用药。肝功能异常患者应慎用本品。详细请见说明书。

乳腺癌

片剂

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本品的不良反应可分为两类，一类是由于药物的药理作用引起，如潮热、阴道出血、阴道分泌物增多、外阴瘙痒和燃瘤反应，另一类是一般的不良反应，如胃肠不适、头痛、头晕，偶尔还有液体潴留和脱发。 当不良反应严重时，可以通过降低剂量（至不少于20mg/天）来减轻不良反应，同时不会失去对疾病的控制。如果降低剂量而不良反应情况没有改善，应停止本品的治疗。详见说明书。

遮光、密封保存。

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雌激素可影响本品治疗效果。 本品与香豆素类抗凝剂联用时，可能显著增加抗凝效果。如果本品与香豆素类抗凝剂联用治疗乳腺癌，建议在治疗初期就对患者进行仔细监测。 本品与细胞毒类药物联用治疗乳腺癌时，发生血栓栓塞事件的风险增加，因此化疗期间，对患者应采取必要的预防性措施。 与单独使用他莫昔芬相比，他莫昔芬与阿那曲唑联用辅助治疗乳腺癌并没有显示出更好的疗效。 他莫昔芬使来曲唑血浆浓度降低37%。他莫昔芬对其他抗肿瘤药物（如环磷酰胺）和其他需要混合功能氧化酶激活的药物的代谢和排泄是否有影响，目前尚不明确。 他莫昔芬经细胞色素CYP3A4介导代谢，与利福平等已知的CYP3A4诱导剂联用会降低他莫昔芬血药浓度，虽然与临床的相关性尚不清楚，但他莫昔芬与CYP3A4诱导剂应谨慎联用。 与溴隐亭联用，可提高他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的血清水平。 药代动力学相互作用研究资料显示，CYP2D6抑制剂可降低他莫昔芬主要活性代谢产物4-羟基-N-去甲基他莫昔芬的血浆浓度，其血浆浓度降低了65-75%。另外本品与SSRI抗抑郁药（例如帕罗西汀）联用，可降低他莫昔芬疗效。因此应尽可能避免与已知的CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁、西那卡塞或安非他酮）联用。

药理作用 枸橼酸他莫昔芬是一种抗雌激素作用的非甾体药物。他莫昔芬的抗雌激素作用与其能与雌激素竞争结合靶组织如乳腺上的结合位点有关。他莫昔芬可抑制7,12-二甲基苯并蒽(DMBA）诱导的大鼠乳腺癌的发生，引起DMBA诱导的肿瘤萎缩。在大鼠模型中，他莫昔芬通过结合雌激素受体发挥抗肿瘤作用。 在来源于人乳腺癌细胞的细胞胞浆中，他莫昔芬可与雌二醇竞争雌激素受体蛋白。 毒理研究 遗传毒性: 他莫昔芬在含有药物代谢系统的经典的体内外原核或真核试验系统中未见遗传毒性。他莫昔芬引起大鼠肝组织和经培养的人淋巴细胞中的DNA加合物（32P-标记）的水平增高。他莫昔芬可增加人淋巴母细胞株（MCL-5）的微核水平。基于这些发现，他莫昔芬对啮齿动物细胞和人MCL-5细胞有遗传毒性。 生殖毒性: 雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天给予他莫昔芬0.04mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的0.01倍），可引起雌性大鼠生育力和受孕的损伤，生育力和生育指数明显降低，胚胎全部死亡。 雌性大鼠于妊娠第7至17天给予他莫昔芬0.16mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的0.03倍），胚胎死亡率增加。兔给予≥0.125mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的0.05倍），可引起吸收胎、早产、胚胎死亡。大鼠、兔均未见致畸性改变。 生殖研究中，大鼠给予相当于或低于人用剂量的他莫昔芬，出现可逆的、非致畸性的骨骼发育改变。在大鼠生育力和兔致畸性研究中，相当于或低于人用剂量的他莫昔芬引起胚胎着床率降低，胚胎死亡率升高，宫内发育迟缓，以及一些大鼠幼仔的学习行为低于历史数据。狨猴于器官形成期或妊娠后期给予他莫昔芬10mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的2倍），终止妊娠（该剂量引起一些动物停止妊娠）或继续妊娠的动物均未见致畸性改变。 在啮齿动物模型中，他莫昔芬（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的0.002-2.4倍）引起两种性别动物的胚胎生殖系统发育出现改变（该变化与雌二醇、乙炔雌二醇、乙烯雌酚引起的改变相似），虽然尚不知这些改变与临床的相关性，但其中一些改变，特别是阴道腺病，与年轻妇女暴露于乙烯雌酚出现的改变相似，这种改变引起阴道或子宫颈出现进行性透明细胞腺癌的风险为1/1000。 尚无相关数据显示他莫昔芬可通过人乳汁分泌，即使可通过乳汁分泌，尚无数据显示乳汁中的他莫昔芬对哺乳期的婴儿或动物有影响。小鼠或大鼠的新生幼仔通过母体（非乳汁途径）直接暴露于他莫昔芬时可见：1）雌性啮齿动物的生殖系统损伤（与人子宫暴露于乙烯雌酚产生的损伤相似）；2）雄性啮齿动物的生殖系统功能缺陷，如睾丸萎缩和精子生成障碍。 致癌性:经典的致癌性研究中，大鼠连续2年经口给予他莫昔芬5、20、35 mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的1、3、7倍），所有剂量组可见肝细胞癌明显增加，20、35mg/kg/d两组的该肿瘤发生率（69%）明显高于5mg/kg/d组（14%）。在一个独立的研究中，大鼠给予他莫昔芬45mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的9倍），在3-6个月时可见肝细胞肿瘤。 在两个独立的小鼠研究中，小鼠连续13到15个月给予他莫昔芬的反式外消旋体5、20、50mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天推荐剂量的0.5、2、5倍），可见卵巢颗粒细胞瘤和睾丸间质细胞瘤。

本品在儿科人群中的有效性和安全性尚未明确，不建议儿童使用他莫昔芬。

国外两项临床研究提示，老年患者与年轻患者之间未观察到耐受性存在总体差异。

1.建议有生育潜能的女性在使用本品期间避免妊娠，如果性行为活跃，应采用避孕套避孕或其他合适的非激素避孕措施。绝经前患者在治疗前必须仔细检查以排除妊娠。如果患者在服用本品期间妊娠，或在停止治疗后两个月内妊娠，应告知其本品对胎儿的潜在危害。 2.妊娠期间禁止使用本品。尽管还未开展相关研究，但有少量女性使用本品后发生自然流产、出生缺陷和胎儿死亡的报告。 3.目前尚不清楚他莫昔芬能否通过母乳分泌，因此在母乳喂养期间不建议使用本品。

从理论上讲，过量服用本品会导致药物副作用的增强。在动物急性毒性研究中（每日推荐剂量的100-200倍），在最高剂量下观察到的毒性表现是呼吸困难和惊厥。 目前本品尚无人类急性药物过量的报告。在一项针对晚期转移性癌症患者的研究中，在评估使用非常高的剂量逆转多药耐药时，确定了本品的最大耐受剂量，并可观察到急性神经毒性症状，表现为震颤、反射亢进、步态不稳和头晕等。这些症状发生在治疗开始后3-5天内，并在停止治疗后2-5天内消失，未发现永久性的神经毒性。一名患者在停用本品且神经毒性症状缓解几天后出现癫痫发作。癫痫发作与本品治疗的因果关系尚不明确。这些患者剂量均大于400 mg/m2负荷剂量，维持剂量为每日两次150 mg/m2。 在同一研究中，对患者给予大于250 mg/m2的负荷剂量，维持剂量为每天两次80 mg/m2，观察到心电图QT间期延长。对于体表面积为1.5 m2的女性来说，出现神经症状和QT改变时的最小负荷剂量和维持剂量与最大推荐剂量相比，至少高出6倍。 目前尚无药物过量的特定治疗方法；必须采取对症治疗。

药理作用 枸橼酸他莫昔芬是一种抗雌激素作用的非甾体药物。他莫昔芬的抗雌激素作用与其能与雌激素竞争结合靶组织如乳腺上的结合位点有关。他莫昔芬可抑制7,12-二甲基苯并蒽(DMBA）诱导的大鼠乳腺癌的发生，引起DMBA诱导的肿瘤萎缩。在大鼠模型中，他莫昔芬通过结合雌激素受体发挥抗肿瘤作用。 在来源于人乳腺癌细胞的细胞胞浆中，他莫昔芬可与雌二醇竞争雌激素受体蛋白。 毒理研究 遗传毒性: 他莫昔芬在含有药物代谢系统的经典的体内外原核或真核试验系统中未见遗传毒性。他莫昔芬引起大鼠肝组织和经培养的人淋巴细胞中的DNA加合物（32P-标记）的水平增高。他莫昔芬可增加人淋巴母细胞株（MCL-5）的微核水平。基于这些发现，他莫昔芬对啮齿动物细胞和人MCL-5细胞有遗传毒性。 生殖毒性: 雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天给予他莫昔芬0.04mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的0.01倍），可引起雌性大鼠生育力和受孕的损伤，生育力和生育指数明显降低，胚胎全部死亡。 雌性大鼠于妊娠第7至17天给予他莫昔芬0.16mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的0.03倍），胚胎死亡率增加。兔给予≥0.125mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的0.05倍），可引起吸收胎、早产、胚胎死亡。大鼠、兔均未见致畸性改变。 生殖研究中，大鼠给予相当于或低于人用剂量的他莫昔芬，出现可逆的、非致畸性的骨骼发育改变。在大鼠生育力和兔致畸性研究中，相当于或低于人用剂量的他莫昔芬引起胚胎着床率降低，胚胎死亡率升高，宫内发育迟缓，以及一些大鼠幼仔的学习行为低于历史数据。狨猴于器官形成期或妊娠后期给予他莫昔芬10mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的2倍），终止妊娠（该剂量引起一些动物停止妊娠）或继续妊娠的动物均未见致畸性改变。 在啮齿动物模型中，他莫昔芬（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的0.002-2.4倍）引起两种性别动物的胚胎生殖系统发育出现改变（该变化与雌二醇、乙炔雌二醇、乙烯雌酚引起的改变相似），虽然尚不知这些改变与临床的相关性，但其中一些改变，特别是阴道腺病，与年轻妇女暴露于乙烯雌酚出现的改变相似，这种改变引起阴道或子宫颈出现进行性透明细胞腺癌的风险为1/1000。 尚无相关数据显示他莫昔芬可通过人乳汁分泌，即使可通过乳汁分泌，尚无数据显示乳汁中的他莫昔芬对哺乳期的婴儿或动物有影响。小鼠或大鼠的新生幼仔通过母体（非乳汁途径）直接暴露于他莫昔芬时可见：1）雌性啮齿动物的生殖系统损伤（与人子宫暴露于乙烯雌酚产生的损伤相似）；2）雄性啮齿动物的生殖系统功能缺陷，如睾丸萎缩和精子生成障碍。 致癌性:经典的致癌性研究中，大鼠连续2年经口给予他莫昔芬5、20、35 mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的1、3、7倍），所有剂量组可见肝细胞癌明显增加，20、35mg/kg/d两组的该肿瘤发生率（69%）明显高于5mg/kg/d组（14%）。在一个独立的研究中，大鼠给予他莫昔芬45mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天最大推荐剂量的9倍），在3-6个月时可见肝细胞肿瘤。 在两个独立的小鼠研究中，小鼠连续13到15个月给予他莫昔芬的反式外消旋体5、20、50mg/kg/d（以mg/m2计，约为人每天推荐剂量的0.5、2、5倍），可见卵巢颗粒细胞瘤和睾丸间质细胞瘤。

18个月