禁忌
下列情况禁用:
对本品任何成份过敏者;
对其他大环内酯类药物过敏者;
妊娠期妇女。
注意事项
本品治疗应在医学人员及严密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药,免疫治疗方案的任何调整均应由有免疫治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。主管维持治疗的医师应有足够的药物信息。
剂量和血药浓度的调节必须是在负责管理病人的移植中心。
应严密监测和管理患者,尤其是在移植术后的最初几个月内。
对下列参数应作常规监测:血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数发生了有临床意义的变化,应重新审核本品的用量。
应经常进行肾功能检测。在移植术后的头几天内,应特别监测尿量。如有必要,须调整剂量。
曾报道过几例与本品治疗相关的神经性及中枢神经系统紊乱。因此,对有上述不良事件的患者应严密监控。如出现中枢神经症状,须立即重新考虑剂量。曾有报道几例患者发生严重震颤和运动性(表达性)失语症,这些可能是严重中枢神经系统疾病的征兆。
如同其他免疫抑制剂一样,也有报告使用本品的患者出现EB病毒相关性的淋巴增生症。对于新采用本品治疗的患者,EB病毒相关性淋巴增生症可能是由于以前治疗的过度免疫抑制引起。对于使用本品进行抢救治疗的患者,不应合并使用抗淋巴细胞治疗。2岁以下,EB病毒抗体阴性的儿童患者发生淋巴增生症的危险性高。因此,对于该年龄组患者,之前应进行EB病毒血清学检查,在用本品时,应仔细监测。
本品不能与环孢素合用。
本品与视觉及神经系统紊乱有关。因此服用本品并已出现上述不良作用的患者,不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。
不良反应
由于患者疾病非常严重,且经常是多药合用,与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。
有证据表明下述的多种不良反应均为可逆性,减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比,口服给药的不良反应发生率较低。
多数患者似乎在术后最初几周出现较多的不良反应,可能与高剂量静脉用药有关。
下述不良反应按系统分类,在同一系统内按出现频率排序。
感染
就像用其它免疫抑制剂一样,患者用本品后增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感性。已有的感染性疾病可能还会加重。既有全身感染,也有局部感染,如脓肿,肺炎。如果本品与其它免疫抑制剂一起使用,会增加过度免疫抑制的风险。
对患者用本品和环孢素作基础免疫抑制治疗进行比较,发现接受本品治疗的患者CMV感染发病率降低。
肾脏
频发:肾功能异常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少)
罕见:肾衰
个例报道有:溶血性尿毒综合症(HUS)、肾小管坏死
在整个治疗期间都会出现肾脏不良反应,因此对肾移植患者,应注意与排斥反应的症状区分。
血糖代谢
据报道本品治疗的患者出现高血糖和糖尿病。详见说明书。
相互作用
体内观察:
药物相互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合应用。
据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血浆浓度。
有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。
在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。
与环孢素A合用:
当与环孢素A同时给药时,本品增加环孢素A的半衰期。另外出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因,不推荐本品和环孢素联合应用,且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。详见说明书
药物药理
药理作用
药物治疗学分类:免疫抑制性大环内酯类。
在分子水平,本品的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的。FKBP12使得本品进入细胞内,并形成复合物,该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素,后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统,从而阻止一系列淋巴因子基因转录。
药效作用
体内外实验证明,本品是一强效的免疫抑制剂。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成,移植排斥反应主要是由后者引起。该药抑制T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖,以及淋巴因子的生成如白细胞介素2,白细胞介素3及β-干扰素,以及白细胞介素-2受体的表达。
体内研究表明,本品对肝和肾移植均有效。
儿童注意事项
对儿童患者,通常需用成人推荐剂量的1.5~2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童病患的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg,如不能口服给药,则应给予连续24小时的静脉滴注。
肝肾移植的维持治疗阶段,必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据临床对排斥反应和耐受性判断。
老人注意事项
对老年患者用药的临床资料较少,但均提示应与其他成人剂量相同。
妊娠与哺乳期注意事项
妊娠时禁用本品,动物实验(小鼠及兔子)表明,本品具有致畸作用,并且某些剂量还显示出对母体具有毒性。临床前及临床资料表明,该药能透过胎盘。因此在应用本品前应排除妊娠的可能性。
本品能干扰口服避孕药的代谢,应改用其他方式避孕。
临床前兔身上的试验表明,本品分泌进乳汁。哺乳期使用本品的经验有限。因不能排除对新生儿的有害影响,妇女患者在使用本品时不应哺乳。
药物过量
药物过量方面的经验有限。
早期临床经验表明,药物过量的症状(初始剂量是目前推荐剂量的2~3倍)可能包括肾、神经及心脏方面疾病、糖耐量异常、高血压及电解质紊乱(高钾血症)。过度免疫抑制会增加严重感染的风险。
肝功能对术前及术后药代动力学参数均有明显影响,对肝移植失败及用过其他免疫抑制剂转而再用本品的患者,必须密切监测,以避免发生药物过量。
本品尚无特定的解毒剂。若发生药物过量,应采用一般支持疗法及对症治疗。
由于其水溶性差且与血浆蛋白及红细胞广泛结合,本品不能由血液透析而清除。对于个别血浆浓度极高的患者,有报道渗透及透析能显著降低本品的血浓度,对于口服过量者,洗胃及使用吸附剂(如活性碳)可能会有所帮助。
药物毒理
毒理研究
1、急性毒性实验
大鼠口服的LD50为134mg/kg(雄性)和194mg/kg(雌性),最小致死剂量雌雄均为100mg/kg。静脉给药的LD50分别为57mg/kg(雄性)和23.6mg/kg(雌性),最小致死剂量为32mg/kg(雄性)和18mg/kg(雌性)。狒狒,单剂量口服250mg/kg,仅导致轻微的急性中毒表现。静脉给药50mg/kg后,即可观察到急性休克症状。
2、长期毒性实验
大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明,本品口服剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day,静脉剂量分别为0.32和1.0mg/kg/day,观察到轻微的、可逆转的肾毒性。而且,观察到胰腺的内分泌部分有损伤。这种改变同样是可逆的。
大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day,静脉毒性剂量分别为0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上,剂量高于0.5mg/kg/day观察到对眼和外周神经的轻微的毒性,而当剂量高于3.2mg/kg/day将影响到中枢神经系统。
在兔中观察到对静脉给药的本品特别敏感。当剂量高于2×0.05mg/kg/day时,即观察到心脏中毒效应。
3、致突变性
相关体内及体外试验表明,本品没有任何潜在的致突变性。
4、致癌性
在为期一年的慢性毒性实验(小鼠和狒狒中),以及长期致癌性实验中(大鼠18个月,小鼠24个月)。本品未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看,极少数病人有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。
5、生殖毒性
在小鼠试验中,受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育,只有在给予明显的中毒剂量(3.2mg/kg/day)后才有所损害。唯一的例外是,在给予日剂量0.1mg/kg的本品时,幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反应。但也仅限于日剂量1.0mg/kg,且母体也出现了明显的毒副反应。据此,本品不应给予孕妇。