[通诺安]利伐沙班片 10mg*30片

利伐沙班片

10mg*30片

福建广生堂药业

国药准字H20203677

利伐沙班禁用于下述患者： 1.对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。 2.有临床明显活动性出血的患者。 3.具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。 4.除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素(UFH)的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝剂(华法林、阿哌沙班、达比加群等)。 5.伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。 6.孕妇及哺乳期妇女。

处方

福建广生堂药业股份有限公司

福建省宁德市柘荣县富源工业园区1-7幢（口服固体制剂车间（四））

本品为浅红色薄膜衣片，出去包衣后显白色或类白色

主要成份：利伐沙班 化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。 提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高 在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。 出血风险 利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。 与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班(参见[药物过量])。 临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血(即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多])和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血并判断临床相关性。 对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。 对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。 应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。详见说明书

膝关节置换手术,预防静脉血栓,择期髋关节置换手术

片剂

通诺安

国产

以下具有临床意义的不良反应同时在本说明书的其他章节讨论： ●在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高(参见[警示语]及[注意事项]) ●出血风险(参见[注意事项]) ●脊柱/硬膜外血肿(参见[警示语]及[注意事项]) 临床试验 由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。 在针对已获批的适应症的临床开发期间，有18560名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治疗，平均持续19个月(5558名持续12个月以及2512名持续24个月)以降低非瓣膜性房颤卒中及体循环栓塞风险的患者(ROCKET AF)；6962名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受10mg或20mg口服，每日一次(EINSTEIN Extension、EINSTEIN Choice)以治疗DVT和PE，并降低DVT和/或PE复发风险的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患者(RECORD 1-3)。详见说明书。

密封保存。

100

CYP3A4和P-gp抑制剂 将利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韦(600mg，每日两次)联用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6 倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。 作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素(500mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。利伐沙班与克林霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。(肾功能损害患者见[注意事项])。 中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。利伐沙班与红霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。 与肾功能正常者相比，在轻度肾功能损害者中使用红霉素(500mg，每日三次)可使利伐沙班的平均AUC增加1.8 倍，Cmax升高1.6倍。与肾功能正常者相比，在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应(参见[注意事项])。 氟康唑(400mg每日一次，中度CYP3A4抑制剂)导致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。利伐沙班与氟康唑之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。(肾功能损害患者见[注意事项])。详见说明书。

药理作用 利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。 利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)及HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。

尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。

老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。 在利伐沙班RECORD 1-3临床研究的所有患者中，约有54%为65岁和大于65岁的患者，其中约有15%为大于75岁。在ROCKET AF研究中，约有77%为65多和大于65岁的患者，其中约有38%为大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension研究中，约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者，其中约有16%为大于75岁。在EINSTEIN CHOICE中，约有39%的患者为65岁和大于65岁的患者，其中约有12%为大于75岁。临床试验中，在老年人(65岁或65岁以上)中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均较高，但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。

妊娠期 尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。 由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。 育龄妇女在接受辛伐沙班治疗期间应避孕。 分娩 尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在40mg/kg的利伐沙班剂量下(约为在20mg/日的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的6倍)，发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。 哺乳期 尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。 生育力 尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。 育龄妇女 需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。

曾报告过少数用药过量病例(最高达600mg)，但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血药暴露水平不会进一步升高。 由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班无法被透析清除。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。参见[注意事项]。 Andexanet alfa(商品名Andexxa)是一种特异性人凝血因子Xa抑制剂的逆转剂，可用于逆转利伐沙班的抗凝作用。 出血的处理 如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班半衰期约为5-13小时。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫(如针对重度鼻衄)、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品(浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常)或血小板。 如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物(PCC)，活化的凝血酶原复合物(APCC)或重组因子VIIa(r-FVIIa)。但是，目前将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。上述建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况，考虑调整重组VIIa因子剂量。 硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。有将氨甲环酸用于使用利伐沙班的患者的有限经验，尚无将氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的患者的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂去氨加压素的获益缺乏科学依据和经验。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

毒理研究 遗传毒性： 利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量(AUC)，该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg(约为人未结合药物AUC的6倍)，可见母体出血及母体及胎鼠死亡。 致癌性： 小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

24个月