[宜合瑞]二甲双胍维格列汀片(II) (850mg:50mg)*30片/盒

二甲双胍维格列汀片(II)

(850mg:50mg)*30片/盒

诺华

H20171034

成人

1、已知对维格列汀、二甲双胍或本品中任一成份过敏者。2、乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。3、重度肾功能不全患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者（如脱水、重度感染、休克或血管内注射碘对比剂）。4、患有可引起组织缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、近期心肌梗塞和休克。5、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞正常值上限（ULN）2.5倍的肝功能不全患者。6、酒精中毒患者。7、哺乳期妇女。

处方

Novartis Pharma Produktions GmbH

Oeflingerstrasse 44 79664 Wehr,Germany

详见说明书

本品为复方制剂，其组份为盐酸二甲双胍和维格列汀。活性成份：盐酸二甲双胍，化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐，分子式：C4H11N5•HCl，分子量：165.63。活性成份：维格列汀，化学名称：1-[(3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-乙酰基]- 吡咯烷基-2(S)-腈，分子式：C17H25N3O2，分子量：303.40。

对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。本品不适用于1型糖尿病患者。心力衰竭：尚无维格列汀用于NYHA心功能III-IV级患者的临床试验，因此，不推荐此类患者使用。二甲双胍不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。维格列汀：肝损伤：不推荐肝损伤患者（包括开始给药前ALT或AST>正常值上限2.5倍的患者）使用维格列汀（参见【用法用量】、【禁忌】和【药物相互作用】）。肝酶监测：在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中， 患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后需定期检测。应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以确证检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的AST或ALT超过ULN的3倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品。 停止使用本品且 LFT 结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。 皮肤疾病：在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害，包括四肢起泡和溃疡（参见【药理毒理】）。但临床试验中未发现皮肤损害发生率增加，在糖尿病皮肤并发症患者中数据有限。另外，据报道，上市后有报告大疱性和剥脱性皮肤损害。因此，推荐糖尿病患者保持常规护理、监测皮肤疾病，如起泡或溃疡。胰腺炎：上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状： 持续、重度腹痛。据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应中止维格列汀和其他可疑药品治疗。辅料：本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本产品。二甲双胍：乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一种极为罕见但非常严重的代谢并发症，最常伴发急性肾功能恶化或心肺疾病或脓毒症。二甲双胍蓄积可引起急性肾功能恶化和乳酸酸中毒风险增加。患者发生脱水时（例如，因重度腹泻或呕吐、发热或液体摄入减少），应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。应用含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者应该慎用可能严重损害肾功能的药品（例如降压药、利尿剂和 NSAIDs）。其余详见说明书。

2型糖尿病患者

片剂

宜合瑞

进口

尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀片和二甲双胍片具有生物等效性。以下数据来源于联合应用维格列汀片与二甲双胍片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胍片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中添加二甲双胍的研究。安全性特征总结：大部分不良反应为轻度或一过性，无需中止治疗。未发现不良反应与年龄、种族、暴露时间或日剂量存在关联性。在使用维格列汀片过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测结果恢复正常。从设有对照组的单药治疗临床研究和为期24周的合并用药临床研究数据可以得到，50mg维格列汀每日一次给药组、50mg维格列汀每日两次给药组和所有的对照组，ALT或AST评价结果≥ 3×ULN的发生率（即连续2次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为0.2%、0.3%和0.2%。即使出现一过性的转氨酶水平升高，患者一般无症状，亦不出现胆汁淤积或黄疸。维格列汀治疗组罕有血管性水肿报告，报告发生率与对照组相似。维格列汀与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合用药时，报告发生比例较高。大部分事件为轻度，并且在维格列汀继续治疗中恢复。不良反应列表：在双盲研究中，患者接受维格列汀单药和添加二甲双胍治疗后出现的不良反应按照器官系统和绝对发生频率分列于下表2-5。有关二甲双胍成份的已知不良反应信息列于下表6。不良反应发生率定义如下：•十分常见（≥10％）；•常见（1％～10％，含 1％）；•偶见（0.1％～1％，含0.1％）；•罕见（0.01％～0.1％，含0.01％）；•十分罕见（＜0.01％）。在依照发生频率分类的各组中，不良反应均按照严重程度由大到小排列。 表2：在比较二甲双胍添加维格列汀(100mg/日)治疗与二甲双胍单药治疗的双盲临床研究中,患者报告的不良反应（N = 208）（表详见说明书）。不良反应描述：维格列汀100mg/日与二甲双胍联合治疗的对照临床试验中，在维格列汀100mg/日与二甲双胍联合治疗组及二甲双胍单药治疗组中均未发生因不良反应退出试验的报告。临床试验显示，低血糖是维格列汀与二甲双胍联合治疗组中的常见不良反应（1%），而在二甲双胍单药治疗组中为偶见（0.4%）不良反应。在所有维格列汀治疗组中均未发现重度低血糖事件。其余详见说明书。

密封，常温(30℃以下)干燥处保存。

30

未对本品进行正式的药物相互作用研究。以下内容为本品中各有效成份的药物相互作用信息。维格列汀：维格列汀与其他药物发生相互作用的几率较低。因为维格列汀不是细胞色素P（CYP）450酶系的底物，其对CYP450酶无诱导或抑制作用，所以本品不可能与活性成份为这些酶的底物、抑制剂或诱导剂的药物发生相互作用。与吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲合用：临床试验的结果显示，将维格列汀与上述口服抗糖尿病药物同时使用时，未发现具有临床意义的药代动力学相互作用。地高辛（P-糖蛋白底物）和华法林（CYP2C9底物）：在健康受试者中进行的药物间相互作用研究的结果表明未出现有临床意义的药代动力学相互作用。但是，在目标人群尚不确定。与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀合用：在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。在这些研究中，将上述药物与维格列汀同时使用后，未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。与其它口服降糖药类似，维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱， 这些药物包括噻嗪类利尿剂、皮质激素、甲状腺产物和拟交感神经药物。二甲双胍：不建议合用的药物：急性酒精中毒情况下（尤其是空腹、营养不良或肝功能不全患者中），本品二甲双胍成份使乳酸酸中毒风险增加。避免饮酒和含酒精的药品（参见【注意事项】）。经肾小管分泌作用消除的阳离子药物（如西咪替丁）可能与二甲双胍之间产生竞争共同肾小管转运系统的相互作用，导致二甲双胍消除延长，增加乳酸酸中毒风险。健康志愿者研究显示，西咪替丁400mg每日两次，二甲双胍全身暴露量（AUC）增加50%。因此，在糖尿病治疗期间，需联合经肾小管分泌作用消除的阳离子药物治疗时，密切监测血糖控制， 按建议的方法调整剂量。血管内注射含碘造影剂的患者在检查时或开始前应暂停含二甲双胍产品（例如本品）至少48小时，在重新评估肾功能确定稳定的情况下可重新使用本品治疗（参见【用法用量】和【注意事项】）。需谨慎合用的药物：某些药物对肾功能有不良影响，这可能增加乳酸酸中毒风险，例如NSAID，包括选择性环氧化酶（COX）II抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和利尿剂，特别是髓袢利尿剂。当开始应用这类药物或这类药物合用含二甲双胍产品（例如本品）时，需要密切监测肾功能。其余详见说明书。

药理作用：本品为维格列汀和盐酸二甲双肌组成的复方制剂。维格列汀：维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂。维格列汀给药后能够迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性肠降血糖素GLP-1（胰高血糖素样多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的含量升高。通过增加内源性肠降血糖素的含量，维格列汀能够增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1的含量，维格列汀还能够增加a细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，本品能够通过增加肠降血糖素的含量增加胰岛素/胰高血糖素的比率，结果导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。已知GLP.1含量增加能够导致消化道排空延迟，但这一-现象在维格列汀给药后并未出现。二甲双胍：是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药不仅降低基础血糖:也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。毒理研究：维格列汀：犬给药后观察到心冲动传导延迟现象，药物的无效应剂量（NO-effectsdose）为15mg/kg（为人体暴露水平的7倍，根据Cmax折算）。大鼠和小鼠给药后观察到肺泡巨噬细胞增多，药物的无效应剂量在大鼠和小鼠中分别为25mg/kg（根据AUC计算，为人体暴露水平的5倍）以及750mg/kg（为人体暴露水平的142倍）。犬给药后观察到肠胃道症状，特别是软便、粘液便、腹泻，在高剂量组发现了便血。未能确立药物的无反应剂量水平（NO-effectslevel）。在短尾猴中进行的一项13周毒性研究中，当维格列汀给药剂量≥5mg/kg/天时，观察到动物出现了皮肤损伤。这些损伤一般出现于四肢（手、足、耳部和尾部）。在5mg/kg/天剂量（约相当于给药剂量为100mg时，药物在人体内的暴露水平）组的试验动物中仅观察到了水疱。持续给予试验动物维格列汀的情况下，上述症状仍然可逆，未出现组织病理学检查结果异常。其余详见说明书。

不推荐儿童和青少年（<18岁）使用本品。尚未确定本品在18岁以下青少年和儿童中的安全性和有效性，尚无可靠参考文献。

老年人（≥ 65岁）：由于二甲双胍通过肾脏排泄，而老年人可能肾功能减弱，因此老年患者在使用含二甲双胍产品（例如本品）时应定期进行肾功能监测。应根据老年患者的肾功能调整本品的剂量（参见【用法用量】、【禁忌】和【药代动力学】）。

妊娠：本品用于妊娠妇女的数据较少。动物实验的结果显示，高剂量维格列汀具有生殖毒性， 而二甲双胍无生殖毒性。在对维格列汀和二甲双胍进行的动物实验中发现，这两种药物均不具有致畸性，但是在对亲代动物没有毒性的剂量水平即可观察到药物对胎仔的毒性（参见【药理毒理】）。本品对人类的潜在风险目前尚不知晓。妊娠期间禁用本品。哺乳期：动物实验的结果显示，二甲双胍和维格列汀能够通过乳汁分泌。目前尚不知晓维格列汀在人类中是否通过乳汁分泌；二甲双胍能够通过乳汁分泌，但分泌量较低。由于二甲双胍存在导致新生儿低血糖的风险，且维格列汀在人类中应用的数据积累有限，因此在哺乳期不可使用本品（参见【禁忌】）。生育力：尚未进行该项研究且无可靠参考文献。

目前尚无本品药物过量的数据。维格列汀：维格列汀药物过量的资料有限。症状：一项在健康受试者中进行的维格列汀渐增剂量耐受性研究中，连续10天给予受试者维格列汀，该项研究结果能够提示维格列汀药物过量后可能出现的症状。在400mg 剂量组中， 有3例患者出现肌肉痛，个别患者出现轻度和暂时性的感觉异常、发热、水肿和暂时性的脂酶水平升高。在600mg剂量组中，有1名受试者出现手部和足部水肿，肌酸磷酸激酶（CPK）、AST、C-反应蛋白（CRP）和肌红蛋白水平升高。另有3名受试者出现足部水肿，其中有2名受试者还同时出现了感觉异常。在试验药物停药后，所有受试者出现的症状和化验结果异常均不需要治疗，能够自行恢复。二甲双胍：曾出现过二甲双胍用药过量，包括摄入50g以上用量。约10%病例报告低血糖，但未发现与二甲双胍存在关联性。二甲双胍用药过量后，约32%病例报告乳酸酸中毒。二甲双胍具有可透析性，良好血液动力学条件下清除率达170ml/min。因此，二甲双胍用药过量患者可采用血液透析清除药物蓄积。 用药过量时，应根据患者临床体征和症状采取适当的支持性治疗。处置：除去二甲双胍最有效的方法为血液透析。尽管维格列汀的主要水解代谢产物（LAY151）能够通过血液透析去除，但是无法通过血液透析除去维格列汀。针对维格列汀过量，推荐采用支持性疗法。

药理作用：本品为维格列汀和盐酸二甲双肌组成的复方制剂。维格列汀：维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂。维格列汀给药后能够迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性肠降血糖素GLP-1（胰高血糖素样多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的含量升高。通过增加内源性肠降血糖素的含量，维格列汀能够增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1的含量，维格列汀还能够增加a细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，本品能够通过增加肠降血糖素的含量增加胰岛素/胰高血糖素的比率，结果导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。已知GLP.1含量增加能够导致消化道排空延迟，但这一-现象在维格列汀给药后并未出现。二甲双胍：是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药不仅降低基础血糖:也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。毒理研究：维格列汀：犬给药后观察到心冲动传导延迟现象，药物的无效应剂量（NO-effectsdose）为15mg/kg（为人体暴露水平的7倍，根据Cmax折算）。大鼠和小鼠给药后观察到肺泡巨噬细胞增多，药物的无效应剂量在大鼠和小鼠中分别为25mg/kg（根据AUC计算，为人体暴露水平的5倍）以及750mg/kg（为人体暴露水平的142倍）。犬给药后观察到肠胃道症状，特别是软便、粘液便、腹泻，在高剂量组发现了便血。未能确立药物的无反应剂量水平（NO-effectslevel）。在短尾猴中进行的一项13周毒性研究中，当维格列汀给药剂量≥5mg/kg/天时，观察到动物出现了皮肤损伤。这些损伤一般出现于四肢（手、足、耳部和尾部）。在5mg/kg/天剂量（约相当于给药剂量为100mg时，药物在人体内的暴露水平）组的试验动物中仅观察到了水疱。持续给予试验动物维格列汀的情况下，上述症状仍然可逆，未出现组织病理学检查结果异常。其余详见说明书。

24个月