[瑞夫恩]恩替卡韦分散片 0.5mg*7片*3板/盒

恩替卡韦分散片

0.5mg*7片*3板/盒

苏州东瑞制药

国药准字H20100129

恩替卡韦分散片适用人群主要为肝炎患者

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

处方

苏州东瑞制药有限公司

江苏省苏州吴中经济开发区民丰路268号

本品为白色或类白色片。

恩替卡韦。

警示语 1.乙型肝炎严重急性恶化 有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗(包括恩替卡韦)后，发生病情严重急性加剧。对停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必要，需重新开始抗病毒治疗。 2.合并感染HIV 尚未在HBV合井HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。有 限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。因此，不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。尚未进行思普卡韦治疗HIV感染的研究，因此，不建议将恩替卡韦用于抗HIV 治疗。3乳酸性酸中毒和重度肝 企用核开茶药物可能是此类不良事件的危除肉素，荐在这些体险因素的在何事者业在便些危险因素的患者中。角核苷类似物药物治疗肝脏疾病时，药应特别注意，然而，此英事得也管爱生在不存受惠警卡韦治疗的惠煮，有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代信成其他买重疾或药物暴露相关，肝功能失代信患者乳酸酸中毒的风险较高，如果有临床或文验室结果提示箕发生了乳酸性酸中毒或明显的肝脏毒性(可能包括肝肿关和胸防变性，甚氨基转移酶也未见明显开高)时，应暂停服用本品。注意事项: 肾功能不全的患者 肌酐清除早c50-17min，包括血液透析或CAPD的患者，建议调整思替卡韦的给药剂量(见用法用量】)肝移植受体患者 恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如:环抱菌素或他克莫司的治疗，应在思替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。(见【药代动力学】) 耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项 RBV聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐药相关位点的突变 少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtT184 rtS202和rtM250的突变。拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗1234和5年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%，15%，36%，47%和51%。 儿童患者 基线HBVDNA801gIU/ml的儿童患者中观察到了较低的病毒学应答率(HBV DNA<50IU/ml)。只有当滞在获益超过对儿童的风险(例如耐药)时，这些患者才应用恩善卡韦。因为有些儿童患者可能需要长期、甚至终生治疗慢性活动性乙型肝炎，要老电到恩替卡韦对未来治疗选择的影响，患者须知 患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。 患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗的检测。应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗药的机会(见【警示语) 使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。 若内包装开封或破损，请勿使用。

乙肝

片剂

瑞夫恩

国产

详见说明书

儿童患者 基于2项进行中的慢性HBV感染2岁至<18岁儿童患者的临床研究，1项2期药代动力学研究(研究A1463028)和一项3期研究(研究AI463189)，获得恩替卡韦治疗儿童患者的安全性数据。这2项研究提供了195名HBeAg阳性核苷初治受试者应用恩替卡韦的治疗经验，中位持续时间为99周。应用恩替卡韦治疗儿童受试者中所观察到的不良反应与成人恩替卡韦临床研究中观察到的一致。 成人患者 对不良反应的评价基于4项全球的临床试验:AI463014，AI463022，AI463026， AI463027以及3项在中国进行的临床试验(AI463012，A1463023AI463056)-在这7项研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡丰与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。 在国外进行的研究中，恩替卡韦最常见的不良事件有:头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有;头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的思替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。 国外临床试验中的不良事件 表2比较了在4项临床研究中思替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。详细请见说明书。

密封，在30℃以下干燥处保存。

50

1.体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。2.研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。3.由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

药理作用 微生物学 作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性:(1)HBV多聚酶的启动:(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成:(3)HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的a、β，δDNA多聚酶和线粒体yDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至大于160pM。抗病毒活性:在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度(ECso)为0.004&mu;M。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M，rtM204V)的ECso中位值是0.026uM(范围0.01至0.059uM)。在HBV体外联合用药分析中，发现在大范围浓度内阿巴卡韦，去羟肌背，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性均无措抗作用。在体外HIV抗病毒分析中，恩替卡韦在微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)或恩曲他滨的抗HIV作用仍然没有影响。抗HIV病毒活性:全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的1型人类免疫缺陷病毒株(HIV-1)的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的ECo值范围是0.026到&gt;10uM;当病毒水平降低时观察到更低的EC值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HIV逆转录酶的M184I位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。详细请见说明书。

2岁至<18岁儿童患者的临床数据来源于恩替卡韦国外的临床试验。

由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

1.恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。2.目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。3.恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。单次给药1mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

毒理研究遗传毒性在人类淋巴细胞培养的实验中。发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames实验(使用伤寒杆菌、大肠埃希留、使用或不用代谢激活剂)、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡书不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也皇阴性。生殖毒性在生殖毒性研究中，连续4周给予恩春卡韦，剂量最高达30mg/kg,在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。在大鼠和家免的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍(对于大鼠)和212倍(对于家兔)时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎一胎鼠的毒性作用(重吸收)、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨)，并观察到额外的腰椎和肋骨。在家免实验中，对雌免的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎一胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨)，并且第13根助骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡书的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的42倍(大限)和135倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加:当剂最至人体剂量的40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加:当剂量至人体剂量的40倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠:狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤(包括卵巢，子宫的血管瘤和牌脏的血管肉瘤)发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤(肿瘤和腺瘤)的多也增加。当剂量全人体剂最的35倍和24倍时，分别在雄性大限和雌性大限发现有脑胶质瘤。当剂最至人体剂址的4倍时，在雌性大鼠发现有皮肤纤维瘤。目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对入体的致癌作用。详见说明书。

36个月