[索乐]利培酮片 1mg*10片*6板

利培酮片

1mg*10片*6板

华海

国药准字H20052330

详见说明书

已知对本品过敏的患者禁用。

处方

浙江华海药业股份有限公司

浙江省临海市汛桥

白色圆形双凸薄膜衣片，一面刻字“223”，一面刻字“HH”，除去包衣后显白色。

本品的主要成分为利培酮，其化学名称为：3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮

1.老年痴呆患者 1.1总死亡率 对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的17项对照试验汇总分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为4.0%和3.1%。死亡患者的平均年龄为86岁(范围在67~100岁之间)。 1.2与呋塞米合用 在对老年痴呆患者用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为7.3%（平均年龄89岁，范围75~97岁）、3.1%（平均年龄84岁，范围70~96岁）和4.1%（平均年龄80岁，范围67~90岁）。在4项临床试验中的2项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。 尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给予利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。 详见说明书。

精神分裂症

片剂

索乐

国产

临床试验数据 在一项临床试验中评价本品的安全性， 9803例不同类型的精神病患者（包括成人、老年痴呆患者和儿童）至少接受本品一个剂量的治疗。其中2687例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了本品的治疗。在治疗状况和持续时间上有很大区别，包括双盲、定量和不定量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验的住院和门诊患者，短期（至12周）和长期（至3年）给药（交叉分类）。 多数不良反应为轻中度。详见说明书。

密封保存。

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药效学相互作用 作用于中枢神经系统的药物和酒精 鉴于本品对CNS的主要影响，与其它中枢神经系统药物或酒精合用时应谨慎。 左旋多巴和多巴胺激动剂 本品可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激动剂的作用。 引起低血压的药物 上市后合并使用利培酮和降压药时，观察到有临床意义的低血压。 延长QT间期的药物 同时开具本品和延长QT间期的药物时应谨慎。 药代动力学相关性相互作用 详见说明书。

药理作用 利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、a1及a2受体和H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1C、5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力，对D1及氟哌啶醇敏感的s受体亲和力弱，对M受体或b1及b2受体无亲和力。 利培酮与其它治疗精神分裂症的药物一样，治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

对于精神分裂症，目前尚缺乏15岁以下儿童足够的临床经验。

治疗精神分裂症： 建议起始剂量为每次0.5mg，每日2次，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度可为每次0.5mg，每日2次，直至一 次 1~2mg，每日2次。

怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。 一项基于美国Claims数据库的回顾性观察队列研究，对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。对数据库中现有的混杂变量进行调整后，相比未暴露于抗精神病药物组，利培酮组的先天性畸形风险升高（相对风险=1.26，95% CI：1.02-1.56）。尚未发现可以解释此发现的生物学机制，也未在非临床研究中观察到致畸作用。基于此项观察研究的结果，尚无法确立子宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。 动物试验表明：利培酮对生殖无直接的毒性，只观察到一些间接的催乳素及中枢神经系统介导的效应。 在妊娠末三个月内，暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括激越、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。 对于孕妇，应权衡利弊决定是否服用本品。 动物试验表明，利培酮和9-羟基利培酮会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明本品会经母乳排出，因此，服用本品的妇女不应哺乳。

出现急性过量症状时，应考虑是否有其它药物合用引起的因素。 一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静、心动过速和低血压、以及锥体外系症状。药物过量时，曾有QT间期延长和癫痫的报告。过量的本品合用帕罗西汀时，曾有扭转型室性心动过速的报告。 过量解救时，应维持气道的通畅，确保足够的氧气和良好的通气，且应考虑给予活性炭和轻泻剂，并应立即进行心血管监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。本品无特定的解救药。因此，应采用适当的支持疗法。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正。一旦出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。

毒理研究 遗传毒性 利培酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇伴性隐性致死试验、体外人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均为阴性。 生殖毒性 在三项Wistar大鼠生殖毒性试验（两项生育力与早期胚胎发育毒性试验和一项多代生殖毒性试验）中，经口给予利培酮0.16～5mg/kg[以mg/m2计，为人最大推荐剂量（MRHD）10mg/天（参见【用法用量】）的0.16～4.8倍]，影响交配行为，但不影响生育力。该影响仅发生于雌性大鼠，因为在仅对雄性大鼠给药的生育力与早期胚胎发育试验中未观察到对交配行为的影响。Beagle犬的亚慢性毒性试验中，给口给予利培酮剂量为0.31～5mg/kg（以mg/m2计，为MRHD的1.0～16.0倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低；停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均未确定无影响剂量。 在SD及Wistar大鼠和新西兰兔的胚胎-胎仔发育毒性试验中，利培酮经口给药剂量分别为0.63～10mg/kg、0.31～5mg/kg（以mg/m2计，分别为MRHD的0.64～9.6倍、0.64～9.6倍），未观察到致畸作用。 在三项大鼠生殖毒性试验（两项围产期毒性试验和一项多代生殖毒性试验）中，利培酮经口给药剂量为0.16～5mg/kg（以mg/m2计，分别为MRHD的0.16～4.8倍）时大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不明确这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母体的影响所致。未确定大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。在一项围产期毒性试验中，2.5mg/kg（以mg/m2计，为MRHD的2.4倍）时大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养试验中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、给药母鼠的幼仔出生体重降低。此外，无论幼仔是否交叉抚养，给药母鼠的幼仔出生第一天死亡增加。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增量和生存率降低（哺乳第1～4天）。这些作用均在5mg/kg（以mg/m2计，为MRHD的4.8倍）剂量时观察到。 利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。 致癌性 小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5、10mg/kg（以mg/kg计，分别为MRHD的3.2、14.4、60.8倍；以mg/m2计，小鼠剂量分别为MRHD的0.32、1.2、4.8倍，大鼠剂量分别为MRHD的0.64、2.4、9.6倍），给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，雌性小鼠垂体腺瘤、雄性大鼠胰腺内分泌腺瘤、雌性小鼠和雌雄性大鼠乳腺癌出现有统计学意义的显著增加。 抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中，经口给予致癌性试验中相同剂量的利培酮可使小鼠和大鼠的催乳素水平呈剂量依赖性升高，最高分别升高5至6倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现垂体、内分泌胰腺、乳腺肿瘤发生率增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。 其他毒性 幼龄犬的40周毒性试验中，经口给予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天，观察到骨长度和密度降低，无影响剂量为0.31mg/kg/天。此外，所有剂量组的雄性和雌性动物均观察到性成熟延迟。在停药12周的恢复期后，对雌性动物的上述影响未显示或基本未显示出可逆性。 幼龄大鼠毒性试验中，于12~50日龄经口给予利培酮，仅在雌性动物中观察到可逆性的学习和记忆损害，无影响剂量为0.63mg/kg/天。在最高剂量1.25 mg/kg /天时未见对神经行为或生殖发育的影响。

24个月。