[葆至能]依折麦布辛伐他汀片 10mg/20mg*10片

依折麦布辛伐他汀片

10mg/20mg*10片

默沙东

国药准字J20140063

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●对本品活性成份或任一成份过敏的患者。 ●活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。(见【注意事项】肝酶) ●妊娠期和哺乳期患者。动脉粥样硬化呈慢性的进程，在妊娠期间暂时中止降脂药治疗对原发性高胆固醇血症导致的长期风险影响较小。此外，胆固醇及其生物合成的前体物质是胚胎发育(包括类固醇的合成和细胞膜的形成)的重要原料。由于HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀具有减少胆固醇及其前体物质合成的作用，因此本品禁用于妊娠和哺乳期妇女。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。如果患者在服用本品期间怀孕，应立即停止使用本品，且应被告知本品对胎儿的潜在危害(见【妊娠和哺乳期妇女用药】)。 ●与强CYP3A4抑制剂联合应用(例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、红霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法唑酮)(见注意事项，肌病/横纹肌溶解以及药物相互作用)。 ●与吉非贝齐、环孢菌素或达那唑联合应用(见注意事项，肌病/横纹肌溶解以及药物相互作用)

处方

MSD INTERNATIONAL GMBH (SINGAPORE BRANCH)

21 TUAS SOUTH AVENUE 6 SINGAPORE 637766

本品为白色或类片。

本品为复方制剂，其组份为： VYTORIN 10/10 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 10 mg VYTORIN 10/20 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 20 mg VYTORIN 10/40 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 40 mg

肌病/横纹肌溶解症 如同其他的HMG-CoA还原酶抑制剂，辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌痛、触痛或乏力，并伴随肌酸激酶(CK)升高，超过正常上限的10倍(10×ULN)；肌病有时形成横纹肌溶解症，伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭，由此发生的致命性事件罕见。血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂水平很高时肌病的危险增加。可预知的引起肌病的因素包括老龄(≥65岁)，女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。详见说明书

高脂血症

片剂

葆至能

进口

在本品国外临床研究中，对大约 12000 名使用 VYTORIN（或与 VYTORIN 等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用）的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。 以下是服用本品患者（n = 2404）报告的常见的（发生率 > 1/100，<1/10）或不常见的（发生率 > 1/1000，<1/100）以及发生率高于安慰剂组（N = 1340）与药物相关的不良事件： 各类检查： 常见的：ALT 和/或 AST 升高；血液 CK 升高。 不常见的：血液胆红素升高；血液尿酸升高；γ-谷氨酰转肽酶升高；国际标准化比值升高；出现蛋白尿；体重下降。 神经系统异常： 不常见的：头晕；头痛。 消化系统异常： 不常见的：腹痛；腹部不适；上腹部疼痛；消化不良；肠胃气胀；恶心；呕吐。 皮肤和皮下组织异常： 不常见的：瘙痒；皮疹。 肌肉骨骼和结缔组织方面的异常： 不常见的：关节疼痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼不适；颈部疼痛；肢体疼痛。 全身性障碍和用药部位异常： 不常见的：虚弱；疲劳；全身不适；外周性水肿。 精神异常： 不常见的：睡眠异常。 据报告下述常见（发生率 ≥ 1/100，<1/10）或不常见（发生率 ≥ 1/1000，<1/100）的药物相关不良事件发生于服用本品的患者（n = 9595）中且发生率大于单独服用他汀的患者（n = 8883）： 各类检查： 常见的：ALT 和/或 AST 升高。 不常见的：血液胆红素升高；血液 CK 升高；γ-谷氨酰转肽酶升高。 神经系统异常： 不常见的：头痛，感觉异常。 消化系统异常： 不常见的：腹胀；腹泻；口干；消化不良；肠胃气胀；胃食道反流；呕吐。 皮肤和皮下组织异常： 不常见的：瘙痒；皮疹；风疹。 肌肉骨骼和结缔组织方面的异常： 常见的：肌痛 不常见的：关节疼痛；背痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼疼痛；肢体疼痛。 全身性障碍和用药部位异常： 不常见的：虚弱；胸部疼痛；疲劳；外周性水肿。 精神异常： 不常见的：失眠。 与非诺贝特联合使用 一项对照临床试验显示，联合使用本品和非诺贝特的不良反应与单独使用本品和/或非诺贝特时的不良反应发生情况一致。 青少年患者（10-17 岁） 在对 10-17 岁杂合子家族性高胆固醇血症（n = 248）的青少年患者研究中，使用本品治疗组的安全性和耐受性与成人大致相似（见【药代动力学】特殊人群和【儿童用药】）。 上市后不良反应 下述为上市后或临床试验期间使用本品或本品所含任一种成份所报告的其他不良反应。本品报告的不良反应与之前报告的依折麦布和/或辛伐他汀不良反应一致。 各类检查： 肝功能检查异常。 血液和淋巴系统异常： 血小板减少；贫血。 神经系统紊乱： 周围神经病变；记忆障碍。 呼吸系统、胸和纵膈异常： 咳嗽；间质性肺病。 胃肠系统： 便秘；胰腺炎；胃炎。 皮肤和皮下组织异常： 脱发；超敏综合征，包括皮疹、风疹、过敏反应、血管性水肿；多形性红斑。 肌肉、骨骼和结缔组织异常： 肌肉痉挛；肌病/横纹肌溶解（见【注意事项】） 代谢和营养异常： 食欲下降。 血管异常： 潮红；高血压。 全身性障碍和用药部位异常： 疼痛。 肝胆疾病： 肝炎/黄疸；肝功能衰竭；胆结石；胆囊炎。 生殖系统和乳腺疾病： 勃起功能障碍。 精神异常： 抑郁。 一种明显的超敏症状据报告有罕见发生，该症状包括以下特征：血管性水肿，狼疮样综合症，风湿性多肌痛，皮肌炎，脉管炎，血小板减少症，嗜酸细胞过多，血沉增加，关节炎和关节痛，风疹，光敏感，发热，潮红，呼吸困难和不适。 上市后经验： 他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。 依折麦布与非诺贝特联用 一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中，625 名混合性高脂血症患者接受本品治疗 12 周，576 名患者接受本品治疗一年。本试验不是为了比较治疗组间的偶发不良事件而设计。对药物暴露量进行调整后，临床重要指标血清转氨酶升高（持续 > 3 X ULN）的发生率（95% CI）分别为，单独使用非诺贝特 4.5%（1.9，8.8）；依折麦布与非诺贝特联用 2.7%（1.2，5.4）。胆囊切除术的发生率分别为，单独使用非诺贝特 0.6%（0.0，3.1）；依折麦布与非诺贝特联用 1.7%（0.6，4.0）（见【注意事项】）。本试验中各组均未达到 CPK>10 X ULN。 实验室检查 在采用合并用药的对照临床试验中，服用本品的患者发生有临床意义的血清转氨酶水平的升高（ALT 和/或 AST ≥ 正常值上限的 3 倍）的比例为 1.7%。患者一般无症状，且与胆汁淤积无关。中止治疗或继续治疗后，血清转氨酶水平可恢复到基线水平（见【注意事项】）。 服用本品患者中，出现肌酸激酶（CK）水平有临床意义增高（ ≥ 正常值上限的 10 倍）的患者占 0.2%。 他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。 对于辛伐他汀，有升高糖化血红蛋白和空腹血糖的报告。 其他降脂治疗伴随使用 在辛伐他汀与消胆胺伴随使用的对照临床试验中，伴随治疗中没有特殊的不良反应被观察到。不良反应发生仅限于那些之前报道的辛伐他汀和消胆胺的不良反应。 青少年患者（10-17 岁） 在对 10-17 岁杂合子家族性高胆固醇血症（n = 175）的青春期男孩和女孩（至少在月经初潮后 1 年）进行的 48 周对照研究中，以辛伐他汀（10-40 mg/天）治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组大致相似，在两组中最常见的不良事件是上呼吸道感染，头痛，腹痛，和恶心（见【药代动力学】特殊人群和【儿童用药】）

密封保存在 30 ℃ 以下。

100

依折麦布与辛伐他汀联合使用，未发现有临床意义的药代动力学相互作用。未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究。本品与依折麦布和辛伐他汀联合使用时生物等效。 多种机制可能引起与HMGCo-A还原酶抑制剂之间潜在的相互作用。抑制某些酶(如CYP3A4)和/或转运蛋白（如OATP1B)通路的药物或草药产品可能会使辛伐他汀和辛伐他汀酸的血药浓度升高，导致肌病/横纹肌溶解的风险增加。 查阅所有联合用药的处方信息以获取与辛伐他汀潜在的相互作用和/或酶、转运机制的变化以及给药剂量和方案调整的更多信息。 禁用药物 禁止联合使用以下药物： CYP3A4的强效抑制剂 CYP3A4的强效抑制剂可减少本品中辛伐他汀成分的清除，从而增加肌病的风险。 因此，联合使用本品与CYP3A4抑制剂（例如下文所列）时，HMG-CoA还原酶抑制活性血浆水平升高可增加肌病和横纹肌溶解症的风险，尤其是当本品剂量较大时。 禁止联合使用对CYP3A4具有强效抑制效应的药物（例如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、奈法唑酮或含有cobicistat的药物)。（见【禁忌】和【注意事项】肌病/横纹肌溶解，【药代动力学】)。详见说明书。

药理作用 血浆胆固醇来自于小肠的吸收和内源性胆固醇合成。依折麦布辛伐他汀片为含有依折麦布和辛伐他汀二种作用机制互补的降脂药，通过抑制胆固醇的吸收和合成，从而降低血浆总胆固醇(T-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)、 甘油三脂(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)的水平，并能提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。 依折麦布 依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-PickC1-like1(NPC1L1),这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固 醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。 辛伐他汀 辛伐他汀是一种前药，给药后水解为活性形式β-羟基酸，即辛伐他汀酸。辛伐他汀是特异性的HMG-CoA还原酶抑制剂，该酶作为胆固醇生物合成的限速酶，催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸。辛伐他汀能降低血浆极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)浓度，升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度。详见说明书。

本品 儿童用药的安全性和有效性尚未确定（见以下依折麦布和辛伐他汀） 依折麦布 本品对青少年（10-18 岁）药代动力学与成人相似。本品对青春期的用药经验限于对 4 名（9 到 17 岁）纯合子谷甾醇血症患者及 5 名（11 到 17 岁）纯合子家族性高胆固醇血症患者的研究。不推荐本品用于儿童（<10 岁）。 辛伐他汀 在对 10-17 岁杂合子家族性高胆固醇血症的青春期男孩和女孩（至少在月经初潮后 1 年）进行对照研究中评价了辛伐他汀的安全性和有效性。接受辛伐他汀治疗的患者不良事件与安慰剂组大致相似。未对该人群进行大于 40 mg 剂量的研究。在该限定的对照研究中，对青春期男性和女性对生长和性成熟没有可检测到的影响，对女性的月经周期长度也没有任何影响。青春期女性在接受辛伐他汀治疗期间应被告知适当的避孕法（见【禁忌】），没有对 10 岁以下患者或初经前期的女性进行辛伐他汀的研究。

在临床试验中，接受本品的患者中，有 792 名患者为 65 岁以上（包括 176 名大于 75 岁以上患者）。本品对这些患者的有效性与安全性同年轻患者是相似的。一些更敏感的老年患者没有包括在此。（【药代动力学】患者特征[特殊人群]）

怀孕分类：X。见【禁忌】 本品 尚未证实对怀孕妇女的安全性，一旦确定怀孕应立即停止治疗。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品，并告知可能造成的损害。 依折麦布 在胚胎器官形成阶段给大鼠或大白兔口服依折麦布，在试验剂量（250，500，1000 mg/kg/天）未观察到胚胎致死。在依折麦布剂量达 1000 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 10 倍），观察到大鼠胎儿骨骼发育异常（胸肋成对增加，颈锥锥体骨化不全，肋骨缩短）发生率增加。在以依折麦布治疗的大白兔中，当剂量达 1000 mg/kg/day（基于总依折麦布 AUC0-24hr约为人每天 10 mg 剂量暴露的 150 倍）观察到多胸肋症发生率升高。当对怀孕大鼠与大白兔进行多剂量依折麦布口服给药时，依折麦布能通过胎盘。 在大鼠及兔在器官形成的研究中，依折麦布与 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀）多剂量联合应用导致更高的依折麦布与他汀暴露。与单独用药相比，生殖异常发生于低剂量联合用药。 辛伐他汀 辛伐他汀大鼠每日剂量 25 mg/kg 或兔 10 mg/kg，未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积（mg/m2）的 3 倍。然而，在另一个结构相关的 HMG-CoA 还原酶抑制剂的研究中，发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。 子宫内暴露 HMG-CoA 还原酶抑制剂后罕有先天异常的报道。对约 100 名妊娠妇女进行的前瞻性研究回顾中，暴露于辛伐他汀或另一结构上与 HMG-CoA 还原酶抑制剂相关的药物，先天异常、自发性流产和死胎的发生率不超过一般人群预期的发生率。病例数目仅足够排除先天异常超过正常发生率 3 到 4 倍的增加，妊娠的前瞻性研究中 89% 的妇女，治疗开始于怀孕之前并在确定怀孕后的妊娠前三个月中停止。 分娩 对怀孕妇女分娩的影响未知。 哺乳期用药 在对大鼠的研究中，哺乳期小鼠的依折麦布暴露达到母体血浆中观察到量的一半，目前尚不确定依折麦布与辛伐他汀是否泌入人母乳。因为与辛伐他汀同类的其他药物少量排人人母乳，且由于对乳儿严重不良反应的可能性，哺乳期妇女不应服用本品。（见【禁忌】）

本品 尚无处理本品药物过量的特殊方法。发生药物过量，应采用对症和支持治疗。 依折麦布 以下两项临床试验（15 名健康志愿者每日服用依折麦布 50 mg 共 14 天；18 名原发性高胆固醇血症患者每日口服 40 mg 共 56 天）都显示耐受性良好。 曾报告过几起药物过量，多数与不良事件无关。未报告过严重不良事件。 辛伐他汀 曾报告过几起药物过量，服用的最大剂量为 3.6 g。所有患者均恢复，无任何后遗症。 辛伐他汀的透析物和它在人体的代谢物目前还不知道。

毒理研究 遗传毒性： 依折麦布和辛伐他汀联用的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。详见说明书。

24个月