[银丁]拉米夫定片 0.1g*14片/盒

拉米夫定片

0.1g*14片/盒

贝克生物

国药准字H20103618

对本品其中任一成份过敏的患者禁用。

处方

安徽贝克生物制药有限公司

安徽省合肥市高新技术开发区红枫路30号

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品主要成份：拉米夫定。 化学名称：(-)-1-[(2R,5S)-2-（羟甲基）-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基] 胞嘧啶

警告 1.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大：在高剂量核苷类药物联合治疗HIV感染病人的过程中，有报告出现乳酸性酸中毒，包括致死性病例，通常合并严重的肝肿大和肝脏脂肪变性。在乙型肝炎合并失代偿肝病的病人中，这类事件偶有报告，一旦发生了提示有乳酸性酸中毒的临床表现和实验室检查结果应中止治疗。 2.肝炎的治疗结束后恶化：在停止拉米夫定治疗后已经发生了肝炎恶化的临床表现和实验室检查证据(除了在停止治疗后经常观察到的HBV DNA重新出现之外，主要通过血清ALT升高来检测这些证据。治疗1年后的病人停药后观察16周，ALT升高的发生率见下表)。尽管大多数事件似乎是自限性的，但已有报告在一些病例中发生死亡。尚不清楚是否与终止拉米夫定治疗之间存在因果关系。在停止治疗后，必须通过临床随访和实验室随访对病人进行密切监测至少几个月。尚无充分的证据能够确定，重新开始治疗是否能改变治疗后肝炎恶化的病程。 2项安慰剂对照研究中的治疗后ALT升高情况表 详见说明书。 3.合并未知或未治疗HIV-1感染患者使用本品时的HIV-1耐药性风险：应在本品抗HBV治疗前和治疗期间定期向所有患者提供HIV咨询和检查，因为对于合并未知HIV感染或未治疗HIV-1感染或治疗期间获得HIV-1感染的慢性乙肝患者，当使用本品治疗慢性乙肝感染时，具有快速出现HIV耐药的风险，使治疗选择药物受限。 4. 耐药性相关的HBV变异株出现：对照临床试验中，在拉米夫定治疗后HBV DNA下降至检测限以下又再次阳转的患者中检测到YMDD突变株。（见微生物学）。拉米夫定治疗YMDD突变的CHB受试者（成人和儿童）第52周治疗应答低于拉米夫定治疗的无YMDD变异的受试者，表现在以下方面：HBeAg血清转换和HBeAg转阴发生率更低（不高于安慰剂对照组）、更高的HBV DNA阳转和ALT复燃。对照试验中，当受试者HBV发生YMDD变异时，其HBV DNA和ALT水平高于其既往治疗水平。一些出现YMDD突变的CHB患者报告有乙肝进展（包括死亡），包括进行肝移植术和其他临床试验的受试者。临床实践中，如果怀疑出现病毒突变，在本品治疗过程中监测ALT和HBV DNA水平有助于进行治疗决策。 5.胰腺炎：在接受本品治疗的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的病人中，有关于胰腺炎和周围神经系统疾病(或感觉异常)的报道 一般注意事项： 应提醒病人注意，拉米夫定不是一种可以根治

本品适用于治疗伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

片剂

银丁

国产

以下不良反应在【注意事项】中有详细描述： 乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大 停止治疗后乙型肝炎加重 出现耐药性HIV-1感染的风险 出现耐药性HBV感染的风险 临床试验数据 在【注意事项】中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良反应(乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现)。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。拉米夫定治疗组与安慰剂对照组之间的不良事件和实验室异常发生率（除ALT和血肌酸激酶（CPK）升高外，请参阅下文）相似（请参阅下表）。报告的最常见不良事件为身体不适和疲劳、呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。详见说明书。 上市后数据 除临床试验中报告的不良反应外，在拉米夫定（HBV）上市后临床应用中还报告以下不良反应。以上反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。选择这些不良反应的主要依据是：严重程度、报告频率、与拉米夫定之间潜在的因果关系。 消化疾病：口腔炎。 内分泌和代谢疾病：高血糖症。 全身性疾病：虚弱。 血液和淋巴系统疾病：血小板减少，贫血（包括单纯红细胞再生障碍性贫血和重度治疗期间发展的重度贫血）、淋巴结病和脾肿大。 超敏反应：过敏性反应和荨麻疹。 肌骨骼系统：肌痛性痉挛和横纹肌溶解。 神经系统：感觉异常、周围神经病。 呼吸系统：异常呼吸音/哮鸣。 皮肤：脱发、瘙痒和皮疹。

遮光，密封保存。

100

由于本品的药物代谢和血浆蛋白结合率低，并主要以药物原型经肾脏清除，故与其它药物代谢物之间的潜在相互作用的发生率很低。 拉米夫定主要是以活性有机阳离子的形式清除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时，特别是当该药物的主要清除途径是通过有机阳离子转运系统的主动肾脏分泌时(如三甲氧苄氨嘧啶)，应考虑其相互作用。其他以这种机制清除的部分药物(如雷尼替丁，西咪替丁)，经研究表明与拉米夫定无相互作用。 主要以活性有机阴离子形式或经肾小球滤过排出的药物与拉米夫定不会发生具有显著临床意义的相互作用。 拉米夫定与三甲氧苄氨嘧啶(160mg)/磺胺甲恶唑(800mg)同时服用后 ，可使拉米夫定的暴露量增加40％。但拉米夫定并不影响三甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑的药代动力学特性。所以除非患者有肾功能损伤，否则无须调整拉米夫定的用药剂量。 当拉米夫定与齐多夫定同时服用时，可观察到齐多夫定的Cmax有适度的增加，约28%，但系统生物利用度（药时曲线下面积AUC）无显著变化。齐多夫定不影响拉米夫定的药代动力学特性（参见【药代动力学】）。 同时使用拉米夫定与-干扰素，二者之间无药代动力学的相互作用； 临床上未观察到拉米夫定与常用的免疫抑制剂(如，环孢霉素A)之间明显的不良相互作用。但尚未对此进行正式的研究。 恩曲他滨：两种药物联合使用时，拉米夫定可抑制恩曲他滨的细胞内磷酸化作用。因此，不建议联合使用拉米夫定与恩曲他滨。 山梨醇：山梨醇溶液（3.2 g、10.2 g、13.4 g）分别与单次300mg拉米夫定（成人HIV日剂量）口服液合并使用，导致成人中拉米夫定出现剂量依赖性下降，暴露量（AUC∞）分别下降14%、32%和36%，拉米夫定的Cmax分别下降28%、52%和55%。如可能，应避免拉米夫定与含山梨醇的药物一同使用，如不能避免长期合并用药，考应虑对HBV病毒载量进行更加频繁的监测。

药理作用：拉米夫定是一种人工合成的核苷类似物。它可在细胞内磷酸化而产生具有活性的5′-三磷酸盐代谢物 – 拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）。三磷酸盐通过HBV逆转录掺入到病毒DNA链中，从而阻断病毒DNA的合成。3TC-TP还可抑制人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）逆转录酶（RT）的RNA和DNA依赖型DNA聚合酶的活性。3TC-TP对哺乳动物α, β & γ-DNA聚合酶的抑制作用微弱。 抗病毒活性：在HBV DNA转染2.2.15细胞、HB611细胞和受感染的人原代肝细胞中评估了拉米夫定的体外抗病毒活性。因细胞接触拉米夫定的时间、细胞模型系统和所采用方案的不同，细胞外HBV DNA水平降低50%所需的药物浓度（EC50）为0.01μM(2.3 ng/mL)～5.6μM (1.3µg/mL)。 耐药性：在达到病毒学突破的患者中获得了拉米夫定的耐药病毒分离株。耐药分离株在病毒逆转录酶催化区YMDD变异点可产生M204V/I替代变异。M204V/I替代变异通常伴随其它替代变异（V173L, L180M），这些变异可升高拉米夫定的耐药水平或起到提高复制效率的补偿突变作用。在拉米夫定HBV耐药分离株中检测出的其它替代变异包括L80I 和A181T。 在4个HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎成年患者中进行的52周临床试验中，服用拉米夫定100mg/次/天的335例患者中有81例检测出现YMDD变异。 4个研究中各试验组24周时YMDD变异的发生率均小于10%，在52周时上升至平均24%（范围为16% ～32%）。对临床试验结束后继续服用拉米夫定100 mg/天治疗的患者进行长期随访，所获取的有限数据显示：在经过2、3和4年的治疗后，YMDD变异的发生率分别从第1年的18%（10/57）上升至41%（20/49）、53%（27/51）和69%（31/45）。服用5年以上的患者中发展为YMDD变异的比例为69%（40/58）。 在国外对儿科患者进行的52周临床试验中， 166例患者中有31例（19%）出现YMDD变异。随访研究中继续服用拉米夫定的患者，YMDD变异率从24%（29/121）（1年）上升至59%（68/115）（2年）和64% (66/103) （3年）。 在一项2年的对照研究中，对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎初治患者给予拉米夫定或拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，接受联合治疗的40例患者中有7例（18%）产生YMDD变异，单用拉米夫定治疗的35例患者为43%（15/35）。 在已产生YMDD变异且拉米夫定的临床和病毒学应答降低的HBeAg阳性慢性乙型肝炎成年患者进行的52周对照研究中，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗组（n = 46）比拉米夫定单药治疗组（n = 49）的YMDD变异率更低（62% vs 96%）。 一项荟萃分析结果显示，拉米夫定在用于治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎时的耐药率似乎更具多变性［0% ～ 27%（治疗第1年）和10% ～56%（治疗第2年）］。 交叉耐药性：HBV: 含拉米夫定耐药相关突变(rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M + rtM204V, rtV173L + rtL180M + rtM204V)的HBV对阿德福韦酯保持敏感，但对恩替卡韦（30倍）和替比夫定（>100倍）的敏感度降低。拉米夫定耐药相关突变rtA181T可导致阿德福韦和替比夫定的应答降低。同样，产生恩替卡韦耐药相关突变(I169T/M250V 和 T184G/S202I)的HBV对拉米夫定的敏感性也降低了1,000多倍。

儿童患者的安全性和有效性尚未建立。

参见成人用法用量。

妊娠 未在孕妇中进行足够的、良好对照的拉米夫定（HBV）试验，对妊娠妇女的安全性尚未确立。因动物生殖研究并不总能预示人体反应，因此，只有胎儿潜在获益大于潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。 动物数据：在大鼠和家兔中实施的动物生殖研究未显示致畸证据。在大鼠和家兔中实施的生殖研究分别采用4,000 mg/kg/天和1,000 mg/kg/天的口服给药剂量，产生的血浆水平达到约成人HBV剂量水平下的60倍数。在与人相似的暴露水平下，家兔中观察到早期胚胎致死证据，但在大鼠中，暴露水平达到60倍人暴露水平时仍无此作用。 因此，在妊娠的前三个月不建议服用拉米夫定。 研究证实拉米夫定在孕妇体内可穿过胎盘，新生儿体内的血清药物浓度与母体和脐带内的血清药物浓度相似。 拉米夫定治疗期间不慎怀孕的妇女必须考虑到停止拉米夫定治疗后肝炎复发的可能性。 哺乳 在多次口服拉米夫定150mg或300mg每日两次的研究证实，拉米夫定通过人乳分泌（0.5至8.2μg/ml），其浓度与血清浓度相似。在多次口服150mg拉米夫定的其他研究中，母亲血浆与乳汁中拉米夫定血清浓度比值的范围是0.6至 3.3。在婴儿体内拉米夫定的中位血清浓度范围是18至28ng/mL，并在

在有限的关于人类急性服用过量药物的资料中，没有死亡发生，且患者均已康复。过量服用后未见特殊的体征和症状。 虽然对此尚无相关的研究，如果发生了药物过量，要对患者进行监护，并按要求给予常规的支持性治疗。因为拉米夫定可透析清除，所以当用药过量且出现临床症状或体征时，可采取连续的血液透析进行治疗。

毒理研究 遗传毒性 拉米夫定在微生物致突变试验或体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60～70倍)，未见明显的遗传毒性。 生殖毒性 大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的80～120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。 大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/天(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)，均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。 哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。 致癌性 大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)时未表现出明显的致癌性。

36个月