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格列吡嗪控释片

【3盒】瑞易宁14片/盒

辉瑞

H20160140

详见说明书。

下列患者禁用格列吡嗪： •已知对格列吡嗪或本品的任何成份有超敏反应。 •对磺胺衍生物有超敏反应。 •Ⅰ型糖尿病患者，伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。

处方

Pfizer Pharmaceuticals LLC

Road # 2 KM 58.2, Barceloneta, Puerto Rico (PR) 00617, USA

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显红棕色和浅红色双层片芯

本品主要成份为格列吡嗪。

低血糖 包括本品在内的所有磺脲类药物均会导致严重低血糖(见【不良反应】)。本品与其他抗糖尿病药物合并使用可能会增加低血糖风险。当与其他抗糖尿病药物合并使用时，可能需要降低本品剂量，以使低血糖风险最小化。 告知患者如何识别和处理低血糖。对本品较敏感的患者，需综合评估5mg剂量起始后是否有低血糖反应，决定是否继续使用或停用本品，身体非常虚弱或营养不良的患者，以及肾上腺、垂体或肝损害患尤其易受抗糖尿病药物的低血糖作用影响。当热量摄取不足时、剧烈运动或运动时间过长时，或当摄入酒精时也可能会出现低血糖。 患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。在自主神经病变、老年人以及接受受体阻滞剂或其他交感神经阻滞药的患者中，低血糖的早期警示症状可能不同或不明显。在患者意识到低血糖之前，这些情况可能会导致严重低血糖。 在特殊技能尤为重要的情况下，例如驾驶或操作其他机械，这些损害可能会带来危险。严重低血糖可能会导致意识丧失或昏厥，还会导致脑功能暂时或永久性损害或死亡。 血糖失控 使用某种糖尿病治疗方案血糖控制稳定的患者，在一些应激情况下如：发热、外伤、感染、或手术等，均可能会出现血糖失控。在这种情况下必须停用本品，改用胰岛素治疗。 任何口服降糖药物包括格列吡嗪，都可在一段时间内在许多患者身上导致降低血糖至期望水平的作用降低，可能由于糖尿病己发展到严重程度或对药物的反应降低。这种现象称为继发失效，以区别于原发失效，后者是初次给药时，药物对某个患者是无效的，在确定患者为继发失效之前，应采取足够的剂量调节及继续坚持饮食疗法的措施。 溶血性贫血 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者使用包括本品在内的磺脲类药物可致溶血性贫血。G6PD缺乏症患者应避免使用本品。上市后报告中，也有非G6PD缺乏症患者出现溶血性贫血的报告。 大血管事件 尚无任何临床试验证明格列吡嗪能降低大血管事件发生风险。 胃肠疾病 格列吡嗪控释片胃肠滞留时间如显著缩短，可能会影响其药代动力学特性，进而影响药物的临床效果。与任何其他采用同类缓释剂型技术的药物一样，对于原先存在严重胃肠道狭窄(病理或医源性)的患者，应避免格列吡嗪控释片，据个别报告，胃肠狭窄患者在服用采用此不可溶解控释剂型的另一种药物时曾出现胃肠梗阻症状。 肾功能和肝功能受损 没有关于肝损伤对格列吡嗪分布的影响。然而，由于格列吡嗪与蛋白高度结合，而且肝脏生物转化是本品主要的消除途径，在肾或肝损害患者中，格列吡嗪的药代动力学和药效学特性可能发生改变。如患者发生了低血糖，则低血糖的持续时间有可能延长，对此应采取适当的治疗措施。(见【用法用量】和【药理毒理】)。 患者须知 告知患者本品的潜在不良反应，包括低血糖。应向患者及家属解释低血糖的危险性、症状和治疗以及可能诱发低血糖的情况，还应告知患者坚持饮食治疗、规律运动和定期检测血糖控制的重要性。 告知患者本品应整片吞服，不能嚼碎、分开和碾碎。患者可能会在其粪便中偶然看到类似药片样的东西，本品包裹于不溶解的外壳内，这种设计的目的是使药物缓慢释放以便人体吸收。 【警告】 关于磺脲类药物可增加心血管死亡风险的特殊警告：已有报道与单纯饮食治疗或饮食加胰岛素治疗相比， 口服降糖药物治疗和心血管死亡率增加有关。这一警告是根据U GDP(University Group Diabetes program) 一项长期前瞻性临床试验得出的， 该项研究旨在评估降糖药物预防和延缓2型糖尿病患者血管并发症的有效性， 该项研究共入选823例患者随机分入四个治疗组之一。 UGDP报告饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲(1.5g/天) 治疗5-8年， 患者的心血管死亡率是单纯饮食治疗患者的2.5倍。由于心血管的死亡率的增加， 在本试验中提前终止了甲苯磺丁脲的应用， 故对总死亡率的观察受到影响， 结果未见总死亡率有显著增加。尽管对如何解释这些结果存在争议， 但是UGDP研究的发现仍足以提出这一警告。患者应该了解格列吡嗪的潜在风险和优势以及其它可选择的治疗方法。 尽管上述研究只包括了一种磺脲类药物(甲苯磺丁脉)，考虑到该类药物作用机制和化学结构的相似性，从安全性角度慎重考虑，应认为这一警告也适用于其它的磺脲类药物

糖尿病

片剂

瑞易宁

进口

下列严重不良反应在以下和说明书其它部分另有详细描述。 •低血糖（见【注意事项】） •溶血性贫血（见【注意事项】） 临床试验经验 由于临床试验在不同的条件下完成，在临床试验中观察到一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映在实际应用中的不良反应率。 在对照及开放性临床试验中，已有580例年龄介于31-87岁的患者接受5mg到60mg本品治疗。不建议使用超过20mg的剂量。在这些试验中，约有180例患者接受本品治疗至少6个月。 说明书对应图表汇总了双盲、安慰剂对照试验中报告的除低血糖以外的≥3%的不良反应发生率（接受本品治疗的患者发生并且比在接受安慰剂治疗的患者中更多见）。低血糖 在临床试验中接受本品治疗的580例患者中，有3.4%的患者出现低血糖（指血糖测量值<60mg/dL和/或出现与低血糖有关的症状），有2.6%的患者因此中止治疗。安慰剂组患者均无低血糖报告。 胃肠道反应 在临床试验中，胃肠道（GI）副作用（恶心、呕吐、便秘、消化不良）在接受本品治疗的患者中较接受安慰剂治疗的患者中更多见。这些反应可能是暂时的，尽管继续使用本品也可能会消失；如果皮肤反应持续不退，则应停药。 实验室检查 谷丙转氨酶（ALT）、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶、血尿素氮（BUN）和肌酐有轻至中度升高。尚未确定这些异常与格列吡嗪的关系。血乳酸脱氢酶水平升高和血中尿素水平升高发生率未知(不能从已获得的数据进行评估)。 服用本品的患者中，发生率小于3%的不良事件包括： 全身---疼痛 神经系统---失眠、感觉异常、焦虑、抑郁、感觉减退 胃肠道---恶心、消化不良、便秘、腹痛、腹泻和呕吐 代谢---低血糖 肌肉与骨骼---关节痛、腿痉挛和肌痛 心血管系统---晕厥 皮肤---出汗和瘙痒 呼吸系统---鼻炎 特殊感觉---视物模糊 泌尿生殖---多尿 服用本品的患者，其它发生率低于1%的不良事件包括： 全身---寒战 神经系统---肌张力增高、意识模糊、头痛、震颤、眩晕、嗜睡、步态异常和性欲降低 胃肠道---厌食和微量便血 代谢---口渴和水肿 心血管系统---心律失常、偏头痛、潮红和高血压 皮肤---皮疹和荨麻疹 呼吸系统---咽炎和呼吸困难 特殊感觉---眼痛、结膜炎和视网膜出血 泌尿生殖---排尿困难 服用本品的患者，其他发生率未知(现有资料无法确认)的不良事件包括： 眼部异常---视物模糊、视觉灵敏度下降 胃肠道异常---上腹部不适 肝胆异常---胆汁淤积性黄疸、中毒性肝炎 皮肤和皮下组织异常---过敏性皮炎、皮肤粘膜性红疹、斑丘疹 先天性、家族性和遗传性异常---非急性卟啉症 全身疾病和给药部位情况---不适 上市后经验 下列不良反应来自本品上市后报告。由于这些反应来自人数不定的人群自发报告，因此并不总是能够可靠的估计其发生频率或确定与药物暴露之间的因果关系。 •腹痛 •胆汁淤积性和肝细胞性的肝损伤且伴有黄疸 •白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、溶血性贫血(见【注意事项】)、再生障碍性贫血、全血细胞减少 •肝卟啉症和双硫仑样酒精反应 •低钠血症和抗利尿激素异常分泌(SIADH)综合征 •皮疹 •已有关于在服用属于此不可溶解控释制剂的另一种药物时出现胃肠激惹和胃肠出血的报告。

密闭，30℃以下防潮保存

影响葡萄糖代谢的药物 多种药物可影响葡萄糖的代谢，因此可能需要调整本品的剂量并密切监测低血糖及控制血糖恶化情况。 以下是可增加本品的降糖作用、增加发生低血糖的可能性和/或严重程度的药物：抗糖尿病药物、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、丙吡胺、贝特类、氟西汀、单胺氧化酶抑制剂、己酮可可碱、普兰林肽、丙氧芬、水杨酸、生长抑素类似物(如奥曲肽)、磺胺类抗生素、非甾体类抗炎药、氯霉素、丙磺舒、香豆素、伏立康唑、H2受体拮抗剂和喹诺酮类。当服用本品的患者接受这些药物治疗时，应密切监测低血糖情况。当服用本品的患者停用这些药物时，应密切监测及控制血糖恶化情况。 以下是可降低本品的降糖作用，导致血糖失控的药物：非典型抗精神病药(如奥氮平和氯氮平)、皮质类固醇、达那唑、利尿剂、维激素、胰高血糖素、异烟肼、烟酸、口服避孕药、吩噻嗪、孕激素(如口服避孕药)、蛋白酶抑制剂、生长激素、拟交感神经药(如沙丁胺醇、肾上腺素、特布他林)、甲状腺激素、苯妥英、烟酸和钙通道阻滞剂。当服用本品的患者使用这些药物时，应密切监测及控制血糖恶化情况。当服用本品的患者停用这些药物时，应密切监测低血糖情况。 酒精、β受体阻滞剂、可乐定和利血平可能会增强或减弱本品的降糖作用。本品与这些药物合用时可能需要增加监测频率。 服用交感神经抑制药物如-受体阻滞剂、可乐定、胍乙啶和利血平的患者的低血糖症状可能减弱或消失。本品与这些药物合用时可能需要增加监测频率。 咪康唑 当本品与咪康唑合并使用时，必须密切监测患者的低血糖。有报道，口服咪康唑和降糖药物之间可能出现相互作用导致严重低血糖。咪康唑静脉、局部或阴道给药时是否有此种相互作用尚不清楚。 氟康唑 当本品与氟康唑合并使用时，必须密切监测患者的低血糖。合并使用氟康唑治疗会增加格列吡嗪的血药浓度，因而可能导致低血糖(见【药理毒理】)。在健康志愿者中进行了安慰剂对照、交叉试验以研究了大扶康®(氟康唑)和格列吡嗪合并使用的效应。所有受试者首先单独服用格列吡嗪，然后给予大扶康®100mg每天一次共7天，使用氟康唑之后，格列吡嗪的药时曲线下面积(AUC) 平均增加了56.9%(范围35-81%)。 伏立康唑 尽管没有进行相关研究，伏立康唑有可能增高磺脲类(例如：甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲的血药浓度，而导致低血糖。建议在联合用药时，应仔细监测血糖情况。 考来维仑 本品至少应在服用考来维仑4小时之前服用。当两种药物合并给药时，考来维仑可降低格列吡嗪的血药浓度及总暴露量(见【药理毒理】。在健康志愿者中评估考来维仑对格列毗嗪控释片药代动力学影响的研究中， 观察到当考来维仑和格列吡嗪控释片联用时， 格列吡嗪AUC0-∞和Cmax分别降低12%和13%。当格列吡控释片早于考来维仑4小时给药时， 格列吡嗪AUC0-∞或Cmax无显著变化(分别在-4%和0%之间)，因此，本品应至少早于考来维仑4小时给药，以确保考来维仑不减少格列吡嗪的吸收。

格列吡嗪主要通过刺激胰腺分泌胰岛素达到降血糖作用， 其作用依赖于胰岛β细胞的功能。磺脲类药物通过与胰岛β细胞膜上的磺脲受体结合， 引起ATP-敏感的钾离子通道闭合， 从而刺激胰岛素的释放。

儿童使用的安全性和有效性尚未确立。

本品临床研究中，年龄在65岁和65岁以上的患者占全部患者总数的33%。老年患者药物达到稳态的时间较年轻患者大约延长1-2天(详见【药理毒理】和【用法用量】部分)。 在年轻患者和老年患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，但不排除某些患者对药物有较高敏感性。因此，应注意老年、虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全者尤其易发降糖药引起的低血糖。在老年人中低血糖症可能难于被认识到。另外，对于老年、虚弱或营养不良的患者以及肾或肝功能不全的患者，应谨慎决定起始及维持剂量以避免低血糖反应。

妊娠 风险总结 基于少量已发表研究的可用数据以及本品在上市后的数十年孕妇用药经验，均没有发现任何与药物相关的主要出生缺陷、流产或不良孕产妇预后等风险。但磺脲类药物(包括格列吡嗪)会穿过胎盘并可能引起新生儿不良反应，例如低血糖。因此，必须在预产期之前至少两周停用本品(见临床注意事项)，妊娠期糖尿病控制不良也会给孕妇和胎儿造成危险(见临床注意事项)。 据报告， 在妊娠前患有糖尿病的孕妇中， 如果HbAlc>7%， 主要出生缺陷的背景风险估计为6-10%， 如果HbAlc>10%， 该风险则高达20-25%。该群体中估算的流产背景风险尚为未知。在美国一般人群的临床确诊妊娠病例中，主要出生缺陷和流产的背景风险分别估计为2-4%和15-20%。 临床注意事项 疾病相关的孕妇和/或胚胎/胎儿风险 妊娠期糖尿病控制不良会增加孕妇风险，包括糖尿病酮症酸中毒、妊娠毒血症、流产、早产、死产和分娩并发症。糖尿病控制不良会增加胎儿风险，包括主要出生缺陷、死产以及巨大胎儿相关死亡。 胎儿/新生儿不良反应 接受磺脲类药物治疗的妊娠期糖尿病孕妇诞下的新生儿有很大几率需要入住新生儿重症监护室，并可能出现呼吸窘迫、低血糖、产伤，以及可能是大于胎龄儿。据报告，在分娩时使用磺脲类药物的一些孕妇诞下的新生儿出现持续4-10天的长时间严重低血糖，一些半衰期长的制剂已有此类报告。请观察新生儿是否有低血糖和呼吸窘迫的症状，并子以相应的处理。 妊娠期和产后期的剂量调整 由于有报告称在分娩时使用磺脲类药物的孕妇诞下的新生儿出现长时间的严重低血糖，因此必须在预产期之前至少两周停用本品(见胎儿/新生儿不良反应)。 哺乳 风险总结 如果母亲在使用本品期间哺乳婴儿，应监测婴儿是否出现低血糖症状(见临床注意事项)。虽然一项小规模临床哺乳研究没有在人类乳汁中检出格列吡嗪，但由于该研究所用检测方法存在局限性，此结果不具决定性。尚无关于格列吡嗪是否影响乳汁生成的数据。在考虑是否需要母乳喂养时，应综合权衡母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对本品的临床需求，以及本品或母亲的基础疾病对婴儿的任何潜在不良影响。 临床注意事项 不良反应监测 如果婴儿接受母乳喂养，应监测婴儿是否出现低血糖体征(例如抖动、紫绀、窒息、体温过低、过度嗜睡、喂哺困难、癫痫发作)。

包括本品在内的磺脲类药物过量可导致严重低血糖。没有意识丧失或神经系统表现的轻度低血糖症状应给予口服葡萄糖治疗，严重低血糖反应伴有昏迷、惊厥或其它的神经损害症状属于需要立即治疗的紧急医疗情况。患者应接受胰高血糖素或静脉葡萄糖治疗，应严密监测患者至少24-48小时，因临床症状明显好转后可再次发生低血糖。肝脏疾病的患者血浆格列吡嗪的清除会延长。由于格列吡嗪大部分与蛋白结合，透析可能不会取得效果。

遗传毒性：细菌和体内致突变试验均为阴性。 生殖毒性：在雌雄大鼠的研究中，剂量达人体剂量的75倍时，未见对生育力的影响。大鼠围产期生殖毒性研究中发现所有剂量水平(5-50mg/kg)均有轻度的胚胎毒性，与其他磺脲类药物如甲苯磺丁脲和妥拉磺脲中观察到的胚胎毒性相似，认为该围产期胚胎毒性与格列吡嗪降低血糖的药理作用直接相关。 致癌性：在大鼠20个月和小鼠18个月的研究中，剂量达人体最大剂量的75倍时，未见药物相关的致癌作用。

36个月