【5盒装】甘倍轻 恩替卡韦胶囊 0.5mg*14粒/盒

恩替卡韦胶囊

【5盒装】

海思科

国药准字H20130031

详见说明书

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

处方

海思科制药（眉山）有限公司

四川省眉山市经济开发区东区顺江大道南段53号

本品为胶囊剂，内容物为类白色细粉。

主要成分为恩替卡韦。

详见说明书

用于病毒复制活跃 慢性成人乙型肝炎治疗

胶囊剂

甘倍轻

国产

详见说明书

密封

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素 P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约 10000 倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人 CYP450 酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6 和 2E1。在浓度达到人体内浓度约 340 倍时，恩替卡韦不诱导人 CYP450 酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5 和 2B6。同时服用通过抑制或诱导 CYP450 系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的 CYP 底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。（详见说明书）

微生物学作用机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时。通过与 HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV 多聚酶的启动；（2）前基因组 mRNA 逆转录负链的形成；（3）HBV DNA 正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA 多聚酶和线粒体γDNA 多聚酶抑制作用较弱，Ki 值为 18 至大于 160μM。抗病毒活性:在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类 HepG2 细胞中，恩替卡韦抑制 50% 病毒 DNA 合成所需浓度（EC50）为 0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M, rtM204V）的 EC50 中位值是 0.026μM(范围 0.01 至 0.059μM)。在 HBV 体外联合用药分析中，发现在大范围浓度内阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗 HBV 活性均无拮抗作用。在体外 HIV 抗病毒分析中，恩替卡韦在微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)或恩曲他滨的抗 HIV 作用仍然没有影响。抗 HIV 病毒活性：全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的 1 型人类免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的 EC50 值范围是 0.026 到 > 10M;当病毒水平降低时观察到更低的 EC50 值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出 HIV 逆转录酶的 M184I 位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含 M184V 位点置换的 HIV 变异株对恩替卡韦失去敏感性。耐药性细胞培养位于逆转录酶区有 rtM204I/V 和 rtL180M 位点置换的拉米夫定耐药株 (LVDr)对恩替卡韦的敏感性较 HBV 野毒株下降了 8 倍。合并其他恩替卡韦耐药氨基酸 rtT184，rtS202 和/或 rtM250 位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A,C,F,G,I,L,M 或 S；rtS202 C,G 或 I；和/或 rtM 250I,L 或 V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了 16 至 741 倍。单独出现 rtT184,rtS202 和 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过 1000 例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变 HBV 逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的 HBV 毒株复制能力减弱。临床研究临床研究中对初始接受恩替卡韦 0.5 mg（核苷初治）或 1 mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗 24 周或之后有治疗中的 HBV DNA PCR 检测值的患者均进行耐药监测。核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达 240 周治疗发现有 rtT184、rt202 和/或 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为 3 例，其中两例发生病毒突破(见表 5)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点(rtM204V 和 rtL180M)的基础上发生恩替卡韦耐药。（表详见说明书）a 结果反映了一项延续治疗研究中第 3 年 48/80 名患者、第 4 年 10/52 名患者和第 5 年 1/33 名患者分别使用恩替卡韦-拉米夫定联合用药（恩替卡韦长期治疗后）13 周、38 周和 16 周的效果。b 包括在治疗期间至少进行过一次 PCR HBV DNA 检测的患者，检测可在 24 周时或 24～58 周(第 1 年)、58～102 周(第 2 年) 、102～156 周(第 3 年)、156～204 周(第 4 年)，或 204～252 周(第 5 年)进行。c 患者还存在 LVDr 位点置换。dPCR 检测 HBV DNA 自最低点上升 1 log10 , 由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。eETVr 在任何一年出现，病毒学突破在特定的年份出现。在基线 HBV DNA <107 log10 拷贝/ml 的拉米夫定治疗失效患者中，64%（9/14）患者在 48 周时达到 HBV DNA <300 拷贝/ml。与总体研究人群相比较，该 14 例患者基因型恩替卡韦耐药性的发生率较低（5 年随访的累积发生率为 18.8%）。同样，24 周时达到 HBV DNA <104 log10 拷贝/ml（PCR 检测）的拉米夫定治疗失效患者与未达到的患者相比，耐药的发生率较低（5 年累积发生率为 17.6% [n = 50] vs 60.5% [n = 135]）交叉耐药在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异(rtM204I/VrtL180M)的乙型肝炎病毒的 HBV DNA 合成的抑制作用比野生株减弱 8 至 30 倍。rtM204I/VrtL180M、rtL80I/V 或 rtV173L 位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有 rtN236T 或 rtA181V 阿德福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降低 0.3 和 1.1 倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的 HBV 的疗效。细胞培养中发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。

2岁至<18 岁儿童患者的临床数据来源于恩替卡韦国外的临床试验。

由于没有足够的 65 岁及以上的老年患者参加恩替卡韦的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对恩替卡韦的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示恩替卡韦能影响 HBV 的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染 HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

目前尚无使用恩替卡韦过量的相关报道。在健康人群中单次给药达 40 mg 或连续 14 天多次给药 20 mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。单次给药 1 mg 恩替卡韦后，4 个小时的血液透析可清除约 13% 的恩替卡韦。

微生物学作用机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时。通过与 HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV 多聚酶的启动；（2）前基因组 mRNA 逆转录负链的形成；（3）HBV DNA 正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA 多聚酶和线粒体γDNA 多聚酶抑制作用较弱，Ki 值为 18 至大于 160μM。抗病毒活性:在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类 HepG2 细胞中，恩替卡韦抑制 50% 病毒 DNA 合成所需浓度（EC50）为 0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M, rtM204V）的 EC50 中位值是 0.026μM(范围 0.01 至 0.059μM)。在 HBV 体外联合用药分析中，发现在大范围浓度内阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗 HBV 活性均无拮抗作用。在体外 HIV 抗病毒分析中，恩替卡韦在微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)或恩曲他滨的抗 HIV 作用仍然没有影响。抗 HIV 病毒活性：全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的 1 型人类免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的 EC50 值范围是 0.026 到 > 10M;当病毒水平降低时观察到更低的 EC50 值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出 HIV 逆转录酶的 M184I 位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含 M184V 位点置换的 HIV 变异株对恩替卡韦失去敏感性。耐药性细胞培养位于逆转录酶区有 rtM204I/V 和 rtL180M 位点置换的拉米夫定耐药株 (LVDr)对恩替卡韦的敏感性较 HBV 野毒株下降了 8 倍。合并其他恩替卡韦耐药氨基酸 rtT184，rtS202 和/或 rtM250 位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A,C,F,G,I,L,M 或 S；rtS202 C,G 或 I；和/或 rtM 250I,L 或 V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了 16 至 741 倍。单独出现 rtT184,rtS202 和 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过 1000 例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变 HBV 逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的 HBV 毒株复制能力减弱。临床研究临床研究中对初始接受恩替卡韦 0.5 mg（核苷初治）或 1 mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗 24 周或之后有治疗中的 HBV DNA PCR 检测值的患者均进行耐药监测。核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达 240 周治疗发现有 rtT184、rt202 和/或 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为 3 例，其中两例发生病毒突破(见表 5)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点(rtM204V 和 rtL180M)的基础上发生恩替卡韦耐药。（表详见说明书）a 结果反映了一项延续治疗研究中第 3 年 48/80 名患者、第 4 年 10/52 名患者和第 5 年 1/33 名患者分别使用恩替卡韦-拉米夫定联合用药（恩替卡韦长期治疗后）13 周、38 周和 16 周的效果。b 包括在治疗期间至少进行过一次 PCR HBV DNA 检测的患者，检测可在 24 周时或 24～58 周(第 1 年)、58～102 周(第 2 年) 、102～156 周(第 3 年)、156～204 周(第 4 年)，或 204～252 周(第 5 年)进行。c 患者还存在 LVDr 位点置换。dPCR 检测 HBV DNA 自最低点上升 1 log10 , 由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。eETVr 在任何一年出现，病毒学突破在特定的年份出现。在基线 HBV DNA <107 log10 拷贝/ml 的拉米夫定治疗失效患者中，64%（9/14）患者在 48 周时达到 HBV DNA <300 拷贝/ml。与总体研究人群相比较，该 14 例患者基因型恩替卡韦耐药性的发生率较低（5 年随访的累积发生率为 18.8%）。同样，24 周时达到 HBV DNA <104 log10 拷贝/ml（PCR 检测）的拉米夫定治疗失效患者与未达到的患者相比，耐药的发生率较低（5 年累积发生率为 17.6% [n = 50] vs 60.5% [n = 135]）交叉耐药在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异(rtM204I/VrtL180M)的乙型肝炎病毒的 HBV DNA 合成的抑制作用比野生株减弱 8 至 30 倍。rtM204I/VrtL180M、rtL80I/V 或 rtV173L 位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有 rtN236T 或 rtA181V 阿德福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降低 0.3 和 1.1 倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的 HBV 的疗效。细胞培养中发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。

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