[倍信]富马酸替诺福韦二吡呋酯片 300mg*30片

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

300mg*30片

倍特

国药准字H20163436

成人

富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

处方

成都倍特药业股份有限公司

成都市双流西南航空港经济开发区空港四路1166号

本品为淡蓝色杏仁状薄膜衣片，除去包衣后显白色。

富马酸替诺福韦二吡呋酯。

乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大 单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意；然而，在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高)，应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。 中断治疗后乙肝恶化 对感染 HBV 但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测，包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。 新出现的或更严重的肾功能损害 替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和 Fanconi 综合征(肾小管损伤伴严重低磷酸血症)的病例。 建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行肌酐清除率计算。对有肾功能损害风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。 建议对所有肌酐清除率低于 50 mL/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能。在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。 如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂(例如大剂量或者多剂量非甾体类抗炎药[NSAIDs])，应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。(参见【药物相互作用】)。具有肾功能不全危险因素、使用替诺韦酯病情稳定的 HIV 感染患者，曾有开始给予大剂量或多剂量 NSAIDs 后报告急性肾衰竭的病例，有些患者需要住院甚至是肾脏替代疗法。如果需要，具有肾功能不全风险的患者可以考虑非甾体类抗炎药的替代药品。 骨痛持续存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者无力可能是近端肾小管病变的表现，应该立即评估风险患者的肾功能。 与其他药物联用 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括： ·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，

HIV-1 感染 富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人 HIV-1 感染。 使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗 HIV-1 感染时，应考虑以下几点： 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括： ·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ·恩曲他滨替诺福韦。 慢性乙型肝炎 富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和 ≥ 12 岁的儿童患者。 在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 HBV 感染时，应考虑到以下要点： ·成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙肝成人受试者。 ·富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。 ·临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，因此尚无法对疗效下结论。

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使用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者，有罕见的肾功能损害、肾功能衰竭和近端肾小管病变(包括 Fanconi 综合征)的发生，并已有导致骨骼异常的报道(有时导致骨折)。推荐服用本品者进行肾功能监测。 富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联用时，有接近三分之一的患者可能发生不良反应。这些不良反应通常是轻到中度的消化道事件。接近 1% 服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的成年患者因为消化道不良反应而中断治疗。 乳酸酸中毒、严重脂肪性肝肿大与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关。 不推荐本品与去羟肌苷联用，因可导致不良反应风险的增加。有罕见的胰腺炎和乳酸酸中毒的报道，有时是致命的。 HBV 和 HIV 合并感染的患者在中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗之后，曾有严重的乙型肝炎(HBV)急性恶化的报告。 详细请见说明书

密封，30℃以下干燥处保存。

在明显高于(～300 倍)体内所观察到的浓度时，替诺福韦在体外没有对下列任意一种人 CYP450 异构体介导的体外药物代谢产生抑制作用。CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 或 CYP2E1。然而，在 CYP1A 底物的代谢中观察到小幅度(6%)但具有统计学意义的降低。根据体外实验结果和已知的替诺福韦清除途径，替诺福韦与其他药品之间存在由 CYP450 介导的相互作用的可能性很小。(参见【药代动力学】)。 替诺福韦主要通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式被清除。富马酸替诺福韦二吡呋酯与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物联合用药，能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。能够降低肾功能的药物也有可能增加替诺福韦的血清浓度。 在健康志愿者中，通过与阿扎那韦、去羟肌酐、依非韦伦、恩曲他滨、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦/利托那韦、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药、利巴韦林、沙奎那韦/利托那韦和他克莫司联合用药，对富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了评价。表 3 和表 4 总结了合用药物对替诺福韦药代动力学的影响以及富马酸替诺福韦二吡呋酯对合用药物药代动力学的影响。 表 5 总结了富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐之间的药物相互作用。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合给药时应当谨慎。当与富马酸替诺福韦二吡呋酯多次给药联合用药时，去羟肌酐 400 mg 的 Cmax和 AUC 显著增高。这种相互作用的机制尚未明确。去羟肌酐 250 mg 的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时，对去羟肌酐的全身暴露水平与空腹状态下 400 mg 肠溶胶囊单独使用时相似。 详细请见说明书。

作用机制：富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5'-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与 DNA 整合后终止 DNA 链，从而抑制 HIV-1 反转录酶和 HBV 反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶α、β和线粒体 DNA 聚合酶γ是弱抑制剂。 抗 HIV 活性： 抗病毒活性：在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦的 EC50(50% 有效浓度)值在 0.04μM 至 8.5μM 之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶抑制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)联合用药的研究中，替诺福韦没有拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦对 HIV-1 的亚型 A、B、C、D、E、F、G、O 有抗病毒活性(EC50值范围为：0.5μM 至 2.2μM)，对 HIV-2 有因病毒株而异的活性(EC50值范围为：1.6μM 至 5.5μM)。 耐药性：在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离病毒株。这些病毒的反转录酶都出现 K65R 突变，对替诺福韦的敏感性降低了 2–4 倍。 在对未接受过治疗的受试者进行的临床研究中(富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦与司他夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦)，对 144 周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析，结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见，两个治疗组之间没有差异。在所分析的患者分离病毒株中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中 K65R 突变的发生率为 8/47(17%)，司他夫定组为 2/49(4%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 144 周内病毒出现 K65R 的 8 名受试者中，有 7 名发生在治疗的前 48 周内，另 1 名发生在第 96 周。该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。 在对未经治疗的受试者进行的临床研究中(富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定 + 依非韦伦)，对所有在第 144 周 HIV-1 RNA＞400 拷贝/mL 确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的 HIV-1 进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见，两个治疗组中相似。在所分析的受试者分离病毒株中，与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的 M184V 突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨组发生频率为 2/19，在齐多夫定/拉米夫定组为 10/29。在持续 144 周的研究 934 中，使用标准的基因型分析，没有在受试者的 HIV-1 中检测到 K65R 突变。 交叉耐药性：某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的 K65R 突变在一些接受阿巴卡韦、去羟肌苷、或扎西他滨治疗的 HIV-1 感染受试者中也被筛选出来。含有这种突变的 HIV 分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有 K65R 突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从 20 名平均出现 3 种与齐多夫定相关的反转录酶突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受试者中分离出的 HIV-1 病毒株显示，对替诺福韦的敏感性下降了 3.1 倍。 在对接受过治疗的受试者进行的临床研究中(富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 标准背景治疗(SBT)与安慰剂 + 标准背景治疗)，第 96 周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有 14/304(5%)，对替诺福韦的敏感性下降超过 1.4 倍(中位值为 2.7 倍)。对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明，HIV-1 反转录酶基因中出现了 K65R 突变。 在参加临床研究接受过治疗的受试者中，在基线病毒基因型(N = 222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应。 在这些临床试验中，94% 接受评价参与者的基线 HIV-1 分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂(NRTI)突变。在基因亚型研究中，受试者病毒学反应与总体试验结果相似。 几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式，所以没有进行统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或 K219Q/E/N)呈现不同程度交叉耐药性，其程度与特定突变的数目与种类相关。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗、出现 3 种或以上齐多夫定耐药相关突变(包含了 M41L 或 L210W 反转录酶突变)的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低；然而与安慰剂相比，这些受试者应答仍显示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N 突变的出现，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。病毒出现 L74V 取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者(N = 8)对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降。病毒表达 Y115F(N = 3)、Q151M(N = 2)取代基因突变或 T69 插入基因突变(N = 4)的受试者相关数据有限，所有受试者应答均下降。 在试验方案规定的分析中，出现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的 M184V 突变的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低。这些患者中 HIV-1 RNA 反应在第 48 周期间持续存在。 研究 902 和 907 表型分析：接受过治疗的受试者(N = 100)基线 HIV-1 表型分析表明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表 6 按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了 HIV-1 RNA 的应答。详细请见说明书。

已有国外临床研究数据支持富马酸替诺福韦二吡呋酯用于治疗 2 至 18 岁的 HIV-1 患者的安全性。并有研究数据表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯在推荐的剂量范围内，在 2～18 岁患者的体内药代特征与临床试验中建立的成人安全有效剂量的药代特征是相似的。 用于 2 岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。

富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床研究没有入选足够数量的年满 65 岁或以上的受试者，无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言，老年患者心、肝、肾功能下降，并发疾病或正在使用其他药物的几率增加，选择剂量应谨慎。

美国妊娠分级 B 类： 在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的 14 和 19 倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应，因此在妊娠期内不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。 哺乳妇女：美国疾病控制和预防中心建议，HIV 感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后 HIV 传播的风险。在大鼠中进行的研究证明替诺福韦被分泌到乳汁中。在人类中，取自产后一周内的五名 HIV-1 感染妇女的乳液样本显示，有少量替诺福韦被分泌到人乳中。这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确。因为 HIV 传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要以母乳喂养。

在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 治疗剂量下的临床经验很有限。临床研究中，曾有 8 名患者接受了持续 28 天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 600 mg 治疗。没有发生严重不良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。 如果发生服用过量，必须监测患者是否有中毒的证据，如有必要，应采用标准的支持性治疗方案。 替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为 54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后，一次 4 小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的 10%。

遗传毒性 富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变，在 Ames 试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。 生殖毒性 根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人 10 倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续 28 天给予药物、雌性大鼠在交配前到妊娠第 7 天连续 15 天给予药物，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。 致癌性 在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究，暴露水平最高大约分别为人体 HIV-1 感染治疗剂量的 16 倍(小鼠)和 5 倍(大鼠)。雌性小鼠在高剂量下(暴露水平比人高 16 倍)肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量 5 倍时，未见致癌性。 其它毒性 在毒理学研究中，以大于或等于 6 倍的人体暴露水平(以 AUC 计)对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。 在 4 种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高 2～20 倍的暴露水平(以 AUC 计)下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知。

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