[阿甘定]阿德福韦酯片 10mg*30片

阿德福韦酯片

10mg*30片

广生堂

国药准字H20070198

禁止用于已经证实对本品过敏的患者。

本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片中任何辅料过敏的患者。

处方

福建广生堂药业股份有限公司

福建省柘荣县富源工业区

本品为白色或类白色片。

本品主要成份为阿德福韦酯。

警示语 1.停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。 2.肾毒性。肾毒性是阿德福韦酯治疗剂量限制性毒性，特别是HIV感染患者（每日60和120mg）和慢性乙型肝炎患者（每日30mg）较高用药剂量时，肾毒性的特征为迟发性血清肌酐逐渐升高和血清磷降低。长期服用阿德福韦酯（每日10mg）可能导致迟发性肾毒性。在本身有肾损害危险因素、基线肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖苷类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，尤易引起肾功能损害。 需要监测阿德福韦酯治疗中所有患者的肾脏功能，特别是那些已有肾功能不全或其他风险因素的患者。基础或治疗中，出现肾功能不全的患者可能需要剂量调整（参见[用法用量]）。对治疗中出现肾毒性的患者，在停止阿德福韦酯前应该仔细地评估阿德福韦酯治疗的风险和受益。 3.HIV耐药。在开始阿德福韦酯治疗前，应该监测所有患者的HIV抗体。在合并HIV感染（HIV感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯，可能使HIV产生耐药。尚无资料显示阿德福韦酯具有抑制患者体内的HIV RNA作用。但是，已有应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资料。 4.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。在单用核苷类似物或联合应用抗逆转录病毒治疗时，曾报告乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性严重肝肿大，包括死亡病例。 这些病例中大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。核苷类似物用于具有已知风险因素的肝病患者时应特别慎重，但在无已知风险因素的患者亦有病例报告。当患者出现乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（这可能包括肝肿大和脂肪变性，甚至无明显的氨基转移酶升高），应该暂停阿德福韦酯的治疗。 注意事项 使用的剂量不允许超过推荐的剂量。 疗程 最佳疗程尚未确定。 肾功能 10mg阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低；在本身有肾损害危险因素，基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖苷类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用阿德福韦酯之前应检测其肌酐清除率。 所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都

乙型肝炎

片剂

阿甘定

国产

儿童

文献报道，国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。 国内临床研究中，观察到的不良反应包括：咽炎、胸闷、头痛、眼干涩、恶心、呕吐、腹胀、上腹痛、腹泻、自觉脱发、肝脏结节、白细胞减少、血小板减少、尿素氮（BUN）升高、血肌酐升高、血钠浓度升高、肝功能异常、血清胆红素（SB）升高、碱性磷酸酶（ALP）升高、肌酸激酶（CPK）升高、凝血酶原时间（PT）延长、转肽酶异常、血糖异常。 上市后数据 除临床试验所报告的不良反应外，在阿德福韦酯上市后，已有下述可能的不良反应报告。由于此类不良事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此并未对其发生频率进行评估。 代谢及营养异常：低磷血症。 肌肉与结缔组织异常：肌病，骨软化（均与近曲肾小管病变有关）。 消化系统异常：胰腺炎。 肾脏及泌尿系统异常：肾功能衰竭，近曲肾小管病变，范可尼综合征。

密封，25℃以下干燥处保存。

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否能够诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。 阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。除布洛芬、拉米夫定、对乙酰氨基酚、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和替诺福韦外，尚未评估10mg阿德福韦酯与其他经肾脏分泌或已知影响肾脏功能药物的药物相互作用。 10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。当阿德福韦酯与肾脏排泄药物或其他已知影响肾脏功能的药物联合应用，应该密切监测患者的不良事件。 阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯10mg与拉米夫定100mg合用时，两者的药代动力学均未发生改变。 当10mg阿德福韦酯与布洛芬（800mg，1日3次）同时使用，阿德福韦酯Cmax(33%)、AUC（23%）和尿回收增加，该增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。

药理作用： 作用机制：阿德福韦酯是一种口服抗病毒药。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列二种方式抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5μM。 耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。 交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。 老年患者接受本品应予注意，这是因为老年患者心肾功能减退，且合并疾病和同时服用其他药物的发生频度较高。

生育能力 动物研究表明，阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能力没有影响。 妊娠 妊娠分类C（FDA分类） 阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。 阿德福韦静脉给药的动物研究表明有生殖毒性。阿德福韦口服给药的动物研究未见畸形或胚胎毒性效应。 妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有确认在潜在的受益大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。 阿德福韦酯对HBV母婴传播的作用目前还没有资料。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫，以防止新生儿感染HBV。 因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。 哺乳期 目前还不清楚阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以应当告诫正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。

症状和体征 大剂量本品（250 mg和500mg每日1次，比治疗慢性HBV感染的推荐剂量高25～50倍）连续14天用于HIV阳性的患者后，有轻到中度的胃肠道反应。 治疗 如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。 可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析消除阿德福韦的研究。

毒理研究： 慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。 遗传毒性：阿德福韦酯在加和不加代谢活化系统（S9）的条件下，对鼠伤寒沙门菌均无致突变性。阿德福韦酯对中国仓鼠肺成纤细胞（CHL）体外染色体在加入代谢活化系统后，无明显致染色体畸变的作用。阿德福韦酯对ICR小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。 生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。 致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。

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