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塞来昔布胶囊

0.2g*6粒*2盒

辉瑞制药

国药准字HJ20140106

本品禁用于对塞来昔布或药物中其它任何一种成分过敏（例如，过敏性反应以及严重皮肤反应） 者。 塞来昔布不可用于已知对磺胺过敏者。 塞来昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂在内的 NSAIDs 后诱发哮喘、荨麻疹或其他过敏型反应的患者。在这些患者中已有 NSAIDs 诱发的严重的（有 时是致命的）过敏样反应报道（见【注意事项】）。塞来昔布禁用于 CABG 手术（见【注意事项】-警告）。 塞来昔布禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。 塞来昔布禁用于重度心力衰竭患者。

处方

Pfizer Pharmaceuticals LLC

K.M 1.9 Rd 689，Vega Baja, PUERTO RICO 00693

本品为胶囊 剂 ，内容物为白色粉末。

本品主要成份及其化学名称为：塞来昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氢-1-吡唑-1-基] 苯磺 酰胺

警告 心血管血栓性事件 针对多种 COX-2 选择性和非选择性 NSAID 的临床试验（最长达三年）表明，服用这类药物可增 加严重心血管血栓性事件，包括心肌梗死和卒中的风险，其风险可能是致命的。根据已有的数据，尚 不明确对于所有 NSAID，发生心血管血栓事件的风险是否相似。无论患者是否患有已知心血管疾病 或具有心血管疾病的风险因素，他们使用 NSAID 后出现的严重心血管血栓事件相对于基线的增加似 乎是相似的。但是，对于患有已知心血管疾病或具有心血管疾病风险因素的患者，由于他们的基线发 生率相对增加，因此极度严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，严重心血管 血栓事件的这种风险升高最早在治疗的第一周就开始出现。当以更高剂量给药时，观察到的心血管血 栓事件风险相应增加。 在 APC（塞来昔布预防腺瘤）试验中，与安慰剂相比，塞来昔布 400mg 每日两次和塞来昔布 200mg 每日两次治疗组的心血管病死亡、心肌梗死或卒中复合终点的风险增加约 3 倍。与安慰剂治疗组相比， 两个塞来昔布剂量组复合终点风险的增加主要是由心肌梗死发生率增加所致（见【临床试验】，特别 研究-腺瘤息肉预防研究）。 开展了一项名为“比较塞来昔布与布洛芬或萘普生综合安全性的前瞻性随机评价（PRECISION）” 的随机对照试验，旨在评估 COX-2 抑制剂塞来昔布与非选择性 NSAID 萘普生和布洛芬的相对心血管 血栓形成风险。在抗血小板研究协作组（APTC）的复合终点（由心血管病死亡（包括出血性死亡）、 非致死性心肌梗死和非致死性卒中组成）方面，塞来昔布 100mg 每日两次不劣于萘普生 375mg 至 500mg 每日两次和布洛芬 600mg 至 800mg 每日三次（见【临床试验】，特别研究- PRECISION）。 为了使接受 NSAID 治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化，应尽可能在最短治疗时 间内使用最低有效剂量。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应在整个治疗过程中对此类事件的 发生保持警惕。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。 尚没有一致性的证据证明，同时服用阿司匹林可以削减因 使用 NSAIDs 而增加的发生严重心血 管血栓性事件的风险。同时使用阿司匹林和一种 NSAID，如塞来昔布，将增加严重胃肠道事件的风险 （见胃肠道影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险）。 冠状动脉旁路搭桥（CABG）手术后状态。 在两项大规模的、对照的临床试验中使用另一种 COX-2 选择性 NSAID 治疗CABG 手术后前 10 至 14 天的疼痛，发现心肌梗死和卒中的发生率增加。NSAID 禁用于 CABG（见【禁忌】）。 由于缺乏对血小板的作用，塞来昔布不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管血栓栓塞性疾病。 因为塞来昔布不会抑制血小板凝集，因此不应该停用抗血小板治疗药物（例如乙酰水杨酸）。 心肌梗死后患者 在丹麦国家登记研究中执行的观察性研究表明，在心肌梗死后使用 NSAID 治疗的患者发生心肌 再梗塞和心血管相关死亡的风险以及在治疗第一周开始的全因死亡率均有增加。同一队列中，接受 NSAID 治疗的患者在心肌梗死后第一年的死亡发生率为 20/100 患者年，与之相比，不接受 NSAID 治 疗的患者的死亡发生率为 12/100 患者年。尽管在心肌梗死第一年后的绝对死亡发生率有所下降，但 在接下来至少四年随访期间，NSAID 使用者的相对死亡风险仍增加。 避免对近期出现心肌梗死的患者使用塞来昔布，除非预期获益超过心血管血栓事件复发的风险。 如果对近期出现心肌梗死的患者使用了塞来昔布，应监测患者是否出现心肌缺血的体征。 胃肠道出血、溃疡和穿孔 NSAID（包括塞来昔布）会引发严重胃肠道（GI）不良事件，其中包括发生在食管、胃、小肠或 大肠的炎症、出血、溃疡和穿孔，这些不良反应均可致命。在接受塞来昔布治疗的患者中，这些严重 不良事件可以出现在任何时候，可以伴有或不伴有警示症状。每 5 例接受 NSAID 治疗发生严重上消 化道不良事件的患者中仅有 1 例会出现症状。在接受 3 至 6 个月治疗的患者中，有大约 1%因 NSAID 而出现上消化道溃疡、显性出血或穿孔；而在接受一年治疗的患者中，有大约 2%至 4%出现这些事 件。但是，即使是 NSAID 短期治疗也不是没有风险。 胃肠道出血、溃疡和穿孔的风险因素 既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者，使用 NSAID 发生胃肠道出血的风险比没有这些风险 因素的患者高 10 倍以上。其他增加使用 NSAID 治疗的患者胃肠道出血风险的因素包括：长期使用 NSAID 治疗；同时应用口服皮质激素、抗血小板药物（如阿司匹林）、抗凝剂或选择性血清素再摄取 抑制剂（SSRI)；吸烟；饮酒；年老；以及总体健康状况差。大多数关于致死性胃肠道事件的上市后报 告都来自于老年患者或身体衰弱的患者。除此之外，晚期肝病和/或凝血疾病患者的胃肠道出血风险也 会增加。 在 CLASS 试验中，所有患者在第 9 个月复杂性和症状性溃疡的发生率为 0.78%，低剂量阿司匹 林组为 2.19%。第 9 个月时，年龄大于和等于 65 岁患者的发生率为 1.40%，同时服用阿司匹林的发生 率为 3.06%（见【临床试验】）。 使 NSAID 治疗患者的胃肠道风险最小化的策略： · 尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量。 · 避免一次给予一种以上NSAID。 · 避免对风险较高的患者用药，除非预期的治疗益处大于出血增加的风险。对于这些患者以及 活动性胃肠道出血患者，考虑使用NSAID之外的替代疗法。 · 在NSAID治疗期间，对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕。 · 如果怀疑发生严重胃肠道不良事件，应迅速开始评价和治疗，并停用塞来昔布直至严重胃肠 道不良事件消退。 · 在同时使用低剂量阿司匹林来预防心脏病时，应更严密地监测患者是否出现胃肠道出血迹象 （见【药物相互作用】）。 肝毒性 在临床试验中，有大约 1%接受 NSAID 治疗的患者报告 ALT 或AST 升高（至少为正常值上限 [ULN]的 3 倍）。此外，罕有病例报告严重肝损伤（有时是致命性），包括暴发性肝炎、肝坏死和肝衰 竭。 在使用 NSAID（包括塞来昔布）治疗的患者中，最高有 15%的患者可能出现ALT 或 AST 升高 （小于 3 倍正常值上限[ULN]）。 在塞来昔布的对照临床研究中，肝脏相关酶的临界升高（大于或等于正常值上限的 1.2 倍且小于 3 倍）的发生率，在塞来昔布治疗组为 6%，安慰剂组为5%；出现显著的 ALT 或 AST 的升高，在塞 来昔布治疗组约为 0.2%，而安慰剂组为 0.3%。 告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、腹泻、瘙痒、黄疸、右上腹 触痛和“感冒样”症状）。若临床症状和体征均提示肝脏疾病进展，或有全身表现（如：嗜酸粒细胞增多 症，皮疹），则立即停用塞来昔布并对患者进行临床评估。 中度肝功能受损患者（Child-Pugh B 级）应该慎用塞来昔布，建议开始治疗时使用最低推荐剂量 （见【用法用量】）。 高血压 NSAIDs 包括塞来昔布可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血 管事件的发生率增加。服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或髓袢利尿剂的患者服 用 NSAIDs 时，可能会影响这些治疗的疗效。 使用塞来昔布的血压相关数据见【临床试验】（特别研究）。 应在开始 NSAID 治疗时及整个治疗过程中密切监测血压（BP）。 心力衰竭和水肿 昔布类和传统 NSAID 试验者协作对多项随机、对照试验进行的荟萃分析表明，接受 COX-2 选择性治疗的患者和接受非选择性 NSAID 治疗的患者因心力衰竭住院的人数比接受安慰剂治疗的患者增 加大约两倍。在丹麦国家登记研究对心力衰竭患者进行的研究中，使用 NSAID 治疗会增加心肌梗死、 因心力衰竭住院和死亡的风险。 与其它已知能够抑制前列腺素合成的药物一样，一些服用 NSAIDs 的患者出现液体潴留和水肿。 使用塞来昔布可能抑制用于治疗这些疾病的多种治疗药物（如利尿剂、ACE 抑制剂或血管紧张素受体 拮抗剂[ARB]）的心血管疗效（见【药物相互作用】）。 在 CLASS 研究中（见【临床试验】），服用塞来昔布 400mg 每日两次（分别是 OA 和 RA 推荐剂 量的 4 倍和 2 倍）、布洛芬800mg 每日三次和双氯芬酸 75mg 每日两次的患者第 9 个月外周水肿的 Kaplan-Meier 累积率分别为 4.5%、6.9%和 4.7%。 避免对重度心力衰竭患者使用塞来昔布，除非预期获益超过心力衰竭恶化的风险。如果对重度心 力衰竭患者使用了塞来昔布，应监测患者是否出现心力衰竭恶化的体征。 因此，应该对既往患有充血性心力衰竭或高血压的患者进行密切监测。塞来昔布应慎用于有液体 潴留、心衰或者患有其它可能导致或加重液体潴留的疾病（包括那些正在接受利尿治疗或者具有血容 量减少风险）的患者。

胶囊剂

西乐葆

进口

以下不良反应在说明书的其他部分更加详细地论述： • 心血管血栓事件（见【注意事项】） • 胃肠道出血、溃疡和穿孔（见【注意事项】） • 肝毒性（见【注意事项】） • 高血压（见【注意事项】） • 心力衰竭和水肿（见【注意事项】） • 肾毒性和高钾血症（见【注意事项】） • 过敏性反应（见【注意事项】） • 严重皮肤反应（见【注意事项】） • 血液学毒性（见【注意事项】） 临床试验经验 由于临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当 的。而且临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。但是，临床试验中的不 良反应信息确实可以为识别不良事件与药物使用的相关性及估计其发生率提供参考。 在上市前临床对照研究中，已有大约 4250 例骨关节炎患者，2100 例类风湿关节炎患者和 1050 例 术后疼痛患者接受塞来昔布治疗。超过 8500 例患者接受的每日总剂量达 200mg（100mg 每日两次或 200mg 每日一次）或更高，包括 400 多例患者接受每日总剂量达 800mg（400mg 每日两次）。约有 3900 例患者接受上述剂量 6 个月或 6 个月以上，其中约 2300 例患者达一年或一年以上，124 例长达 2 年 或 2 年以上。 上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件： 在涉及安慰剂或阳性药物对照的临床研究中，不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是7.1%， 在安慰剂组为 6.1%。塞来昔布组最常见的因不良事件而停药的原因是消化不良和腹痛（在接受塞来 昔布治疗的患者中分别为 0.8%和 0.7%）。安慰剂组0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出 的患者也为 0.6%。 关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率³2％的不良事件 说明书对应图表的表 1 显示了在骨关节炎或类风湿关节炎患者中进行的 12 项含安慰剂和/或阳性药物对照的临床研 究中所有塞来昔布胶囊治疗组发生率³2％的不良事件（不论是否与治疗有无因果关系）。由于这 12 项 试验的研究期限不同，这些试验中的患者服用药物的时间不同，所以从这些百分数中不能得到累积发 生率。以下为不论是否与治疗有因果关系，发生率小于 2%（0.1 至 1.9%）的不良事件（患者服用塞来 昔布胶囊 100mg 至 200mg 每日两次或 200mg 每日一次）。 胃肠道系统：便秘、憩室炎、吞咽困难、嗳气、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、痔疮、裂孔疝、 黑便、口干、口腔炎、里急后重、牙病、呕吐。 心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死。 全身性：超敏反应、过敏反应、乏力、胸痛、囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、潮热、感冒 样症状、疼痛、周围疼痛。 免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、 生殖器念珠菌病、中耳炎。 中枢周围神经系统：腿痉挛、张力亢进、感觉减退、偏头痛、神经痛、神经病、感觉异常、眩晕。 女性生殖系统：乳腺纤维腺瘤、乳房肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、 阴道出血、阴道炎。 男性生殖系统：前列腺疾病。 听力和前庭：耳聋、听力失常、耳痛、耳鸣。 心率和心律：心悸、心动过速。 肝胆系统：肝酶升高（包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）升高）。 代谢和营养：尿素氮（BUN）升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、 低钾血症、非蛋白氮增高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加。 肌肉骨骼：关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎。 血小板（出凝血）：淤癍、鼻出血、 血小板增多。 精神病学：厌食、焦虑、食欲增强、抑郁、神经质、嗜睡。 血液系统：贫血。 呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎。 皮肤及其附属器：脱发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤 干燥、多汗、荨麻疹。 给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反应、皮肤结节。 特殊感觉：味觉错乱。 泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染。 视力：视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。 以下为不论是否与治疗有因果关系，发生率<0.1%的其它罕见的严重不良反应：在服用塞来昔布患者 中，下列严重不良事件极少发生。 心血管系统：晕厥、充血性心衰、室颤、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎。 胃肠道系统：肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、结肠炎出血、食道穿孔、胰腺炎、肠闭塞。 全身性：脓毒血症、猝死。 肝胆系统：胆石症。 血液和淋巴系统：血小板减少症。 神经系统：共济失调、自杀（见【药物相互作用】-华法林）。 肾脏：急性肾衰。 长期、安慰剂对照腺瘤息肉预防研究中的不良反应： 在 APC（塞来昔布预防腺瘤试验）和 PreSAP（自发息肉状腺瘤预防试验）两项临床研究中，塞 来昔布用量为 400mg/日至 800mg/日，用药时间长达 3 年（见特别研究-腺瘤息肉预防研究）。 部分不良反应的发生率高于上市前的关节炎临床研究（治疗持续 12 周；参见塞来昔布上市前的 关节炎对照临床研究中的不良事件）。对比上市前的关节炎临床研究，塞来昔布治疗发生率较高的不 良反应参见说明书对应图表。在长期腺瘤息肉预防研究中，塞来昔布治疗组以下不良反应的发生率在³0.1%且<1%，高于安慰 剂组。同时，这些不良反应在上市前的关节炎对照研究中未被报道，或在长期安慰剂对照的腺瘤息 肉预防研究中发生频率更高。 神经系统异常：脑梗塞。 眼异常：玻璃体飞蛾症、结膜出血。 耳及迷路异常：迷路炎、听觉减退。 心脏异常：不稳定性心绞痛、主动脉瓣关闭不全、窦性心动过缓、心室肥厚。 血管异常：深静脉血栓。 生殖系统和乳腺异常：卵巢囊肿。 实验室检查异常：血钾升高、血钠升高、血睾酮降低。 损伤、中毒及手术并发症：上髁炎、肌腱断裂。 胃肠道异常：排便次数增加。 上市后经验 下述为塞来昔布批准上市后在使用过程报告的不良反应。由于这些反应来自由人数不定的人群自 发报告，因此并不总是能够可靠地估计其发生频率或确定与药物暴露之间的因果关系。 心血管系统：血管炎、深静脉血栓。 全身性：过敏样反应、血管性水肿。 肝胆系统：肝坏死、肝炎、黄疸、肝衰竭、胆汁淤积、胆汁淤积性肝炎。 血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、全血细胞减少症、白细胞减少症。 代谢：低血糖、低钠血症。 神经系统：无菌性脑膜炎、味觉丧失、嗅觉丧失、致死性颅内出血。肾脏：间质性肾炎、肾病综合征、微小病变、低钠血症。 精神：幻觉。 CLASS 研究中的安全性数据： 血液系统的事件： 在该项研究中（见特别研究–CLASS），服用塞来昔布 400mg 每日两次（分别是骨关节炎和类风 湿关节炎推荐剂量的 4 倍和 2 倍）的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白降低（>2 g/dL）的发生 率低于服用双氯芬酸 75mg 每日两次或布洛芬 800mg 每日三次的患者，分别为 0.5%、1.3%和 1.9%。 无论是否同时服用阿司匹林，塞来昔布不良事件的发生率均较低（见【药理毒理】– 血小板)。 退出研究/严重不良事件（SAE）： 第 9 个月服用塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的 Kaplan-Meier 累积率分别为 24%、29%和 26%。三个治疗组之间严重不良事件（例如：导致住院、威胁生命或其他 的有医学意义的情况）的发生率，无论是否与药物有因果关系均无差异，分别为 8%、7%和 8%。 强直性脊柱炎研究中观察到的不良事件： 在安慰剂和阳性对照的强直性脊柱炎研究中，共有 378 例患者接受塞来昔布治疗。研究中药物剂 量最高达 400mg 每日一次。在强直性脊柱炎研究中报告的不良事件类型与骨关节炎/类风湿关节炎研 究中报告的相似。 镇痛和痛经研究中的不良事件： 在镇痛和痛经研究中大约有 1700 例患者接受塞来昔布治疗。口腔手术后疼痛研究中的所有患者 接受单剂量研究药物。在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用塞来昔布的剂量最高达600mg/天。 在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报道的相似。在口腔手术后疼痛研究中唯一增加 的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽症）。

室温，密闭保存 。

100

目前尚无关于 18 岁以下儿童应用塞来昔布的疗效和安全性的资料。

与年轻患者相比，老年患者出现与 NSAID 相关的严重心血管、胃肠道和/或肾不良反应的风险更 大。如果对老年患者的预期获益超过潜在风险时，先采用剂量范围内的最低剂量并监测患者的不良反 应（见【注意事项】）。 在各临床研究接受塞来昔布治疗的全部患者中，有超过 3300 例是 65～74 岁的患者，而有约 1300 例是75岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效方面未见明显的差异。在以肾小球滤过率（GFR）， BUN 和肌酐检测肾功能，以出血时间和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中，发现在老年 和年轻的志愿者中无差异。但是，服用其他 NSAIDs，包括选择性 COX-2 抑制剂，老年患者发生致命 性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者（见【注意事项】-警告–胃肠道出 血、溃疡和穿孔）。

妊娠 风险总结 在妊娠晚期使用 NSAID（包括塞来昔布）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。避免对孕期第 30周及之后的妊娠妇女使用 NSAID，包括塞来昔布。 目前针对妊娠妇女服用塞来昔布的对照研究尚不充分。在观察性研究中，关于对早期或中期妊娠 妇女使用 NSAID 的潜在胚胎-胎儿风险的数据尚无结论。尚不清楚指定人群出现重大出生缺陷和流产 的估计背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，所 有临床确认妊娠案例中（无论药物是否暴露）的重大畸形的背景风险为 2%至 4%，流产的背景风险为 15%至 20%。 临床注意事项 产程或分娩 尚未在分娩或生产期间对塞来昔布的影响进行研究。在动物研究中，NSAID（包括塞来昔布）抑 制前列腺素合成，引起分娩延迟并增加死产的发生率。 数据 人体数据 现有数据未证实是否存在与塞来昔布使用相关的发育毒性。 哺乳期 风险总结 已发表的 3 篇医学报告中的有限数据（纳入共计 12 例哺乳女性）表明乳汁中含低水平的塞来昔 布。据计算，婴儿的平均日剂量为 10 至 40 mcg/kg/日，低于根据体重计算的两岁幼儿治疗剂量的 1%。 关于两例母乳喂养婴儿（17 和 22 个月大）的报道表明这些婴儿未发生任何不良事件。应谨慎给予哺 乳女性塞来昔布治疗。应综合考虑母乳喂养的发育和健康益处、母体对塞来昔布的临床需求以及塞来 昔布或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。 育龄女性和男性 不孕 女性 依据作用机理，前列腺素介导的非甾体抗炎药的使用，包括塞来昔布，可能会延迟或抑制排卵， 由此在部分妇女中会出现可逆性的不孕。公开发表的动物研究表明，应用前列腺素合成抑制剂可能会 扰乱排卵所需的前列腺素介导的卵泡破裂。在针对接受 NSAID 治疗的女性开展的小型研究中也显示 出现可逆性的排卵延迟。对于受孕困难或查找不孕原因的妇女，考虑停用 NSAID，包括塞来昔布。

36个月