[安日欣]利伐沙班片 10mg*24片

利伐沙班片

10mg*24片

正大天晴

国药准字H20193225

详见说明书

利伐沙班禁用于下述患者： 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。 有临床明显活动性出血的患者。 具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。 除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如 UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。 孕妇及哺乳期妇女。

处方

正大天晴药业集团股份有限公司

江苏省连云港市郁州南路369号

本品为红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

利伐沙班 化学名称： 5-氯-氮-({(5 S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。 提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高 在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。 出血风险 利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。 与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。 临床研究中，与 VKA 治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血并判断临床相关性。 对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。 对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。 应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄 20 至 45 岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为 5 至 9 小时。 合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12 血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。其它详见说明书。

详见说明书

片剂

安日欣

国产

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论： 在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见[警示语]及[注意事项]） 出血风险（参见[注意事项]） 脊柱/硬膜外血肿（参见[警示语]及[注意事项]） 临床试验 由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。 在针对已获批的适应症的临床开发期间，有 18560 名患者使用利伐沙班。包括 7111 名接受利伐沙班 15 mg 或 20 mg 口服，每日一次治疗，平均持续 19 个月（5558 名持续 12 个月以及 2512 名持续 24 个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及体循环栓塞风险的患者（ROCKET AF）；6962 名接受利伐沙班 15 mg 口服，每日两次，持续三周，之后 20 mg 口服，每日一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE），或接受 10 mg 或 20 mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension、Einstein Choice）以治疗 DVT 和 PE，并降低 DVT 和/或 PE 复发风险的患者；4487 名接受利伐沙班 10 mg 口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后 DVT 的患者（RECORD 1-3）。 出血： 使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见[注意事项]）。 用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险 在 ROCKET AF 试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组 4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表 2 显示了在 ROCKET AF 研究中经历各种类型出血事件的患者人数。其它详见说明书。

密封、常温（10~30℃）保存。

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CYP3A4 和 P-gp 抑制剂 将利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次)或利托那韦(600 mg，每日两次)联用时，利伐沙班的平均 AUC 升高了 2.6 倍/2.5 倍，利伐沙班的平均 Cmax升高了 1.7 倍/1.6 倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或 HIV 蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是 CYP3A4 和 P-gp 的强效抑制剂。 作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4 或 P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效 CYP3A4 抑制剂和中度 P-gp 抑制剂的克拉霉素(500 mg，每日两次)使利伐沙班的平均 AUC 升高了 1.5 倍，使 Cmax升高了 1.4 倍。以上升高并不视为具有临床意义。 中度抑制 CYP3A4 和 P-gp 的红霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均 AUC 和 Cmax升高了 1.3 倍。以上升高并不视为具有临床意义。 与肾功能正常者相比，在轻度肾功能损害者中使用红霉素（500 mg，每日三次）可使利伐沙班的平均 AUC 增加 1.8 倍，Cmax升高 1.6 倍。与肾功能正常者相比，在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均 AUC 增加 2.0 倍，Cmax升高 1.6 倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应（参见[注意事项]）。 氟康唑(400 mg 每日一次，中度 CYP3A4 抑制剂）导致利伐沙班平均 AUC 升高 1.4 倍，平均 Cmax升高 1.3 倍。上述升高并不视为具有临床意义。 由于决奈达隆的临床数据有限，因此应避免与利伐沙班联用。详见说明书。

利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的 Xa 因子抑制剂，其选择性地阻断 Xa 因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶 III）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化 X 因子为 Xa 因子（FXa），在凝血级联反应中发挥重要作用。 利伐沙班在人体剂量依赖性抑制 Xa 因子活性，应用 Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及 HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗 Xa 因子活性同样受利伐沙班影响。

尚无任何证据明确利伐沙班用于 0-18 岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于 18 岁以下的儿童。

老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。 在利伐沙班 RECORD 1-3 临床研究的所有患者中，约有 54% 为 65 岁和大于 65 岁的患者，其中约有 15% 为大于 75 岁。在 ROCKET AF 研究中，约有 77% 为 65 岁和大于 65 岁的患者，其中约有 38% 为大于 75 岁。在 Einstein DVT、PE 及 Extension 研究中，约有 37% 的患者为 65 岁和大于 65 岁的患者，其中约有 16% 为大于 75 岁。 在 EINSTEIN CHOICE 中，约有 39% 的患者为 65 岁和大于 65 岁的患者，其中约有 12% 为大于 75 岁。临床试验中，在老年人（65 岁或 65 岁以上）中利伐沙班的疗效与在小于 65 岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均较高，但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。

妊娠期 尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。 由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。 育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。 分娩 尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在 40 mg/kg 的利伐沙班剂量下（约为在 20 mg/日的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的 6 倍），发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。 哺乳期 尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。 生育力 尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。 育龄妇女 需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。

曾报告过少数用药过量病例（最高达 600 mg），但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予 50 mg 或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血浆暴露水平不会进一步升高。 尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。 出血的处理 如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班半衰期约为 5-13 小时。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫（如针对重度鼻衄）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板。 如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC），活化的凝血酶原复合物（APCC）或重组 VIIa 因子（r-FVIIa）。但是，目前将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。上述建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况，考虑调整重组 VII a 因子剂量。 硫酸鱼精蛋白和维生素 K 不会影响利伐沙班的抗凝活性。有将氨甲环酸用于使用利伐沙班的患者的有限经验，尚无将氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的患者的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂去氨加压素的获益缺乏科学依据和经验。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

毒理研究 遗传毒性： 利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量（AUC），该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg（约为人未结合药物AUC的6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。 致癌性： 小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

24个月