[骁悉]吗替麦考酚酯胶囊 0.25g*40粒/盒

吗替麦考酚酯胶囊

0.25g*40粒/盒

罗氏

国药准字H20031240

详见说明书

本药的过敏反应已被观察到，因此本品禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。本品静脉制剂禁用于对聚山梨酯80 有超敏反应的患者。孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。本品禁用于孕妇，因其可能致突变和致畸（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见【注意事项】）。本品禁用于哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

处方

上海罗氏制药有限公司

上海市浦东新区龙东大道1100号

详见说明书

本品主要成分为吗替麦考酚酯。化学名为：2-吗啉代乙基(E)-6-(1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯盐。

注意：禁止将本品注射液通过静脉快速注射或推注给药。淋巴瘤及其他肿瘤：接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见【不良反应】）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。由于患者发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。感染：免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括条件机会感染，致死感染和败血症。这种感染包括潜伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝病毒再激活引发肝炎的病例报道。使用本品治疗的患者中，有发生与JC 病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中报道，且部分病例为致死性病例，PML 通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调。报告的病例一般具有PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML 鉴别诊断，还应请神经病学家给予专科专家意见。在肾移植后使用本品治疗的患者中有BK 病毒相关性肾病的报道，这种感染可能造成严重的后果，有时候可能导致肾移植失败。对病人进行监测有助于发现其罹患BK 病毒相关性肾病的风险。有确诊BK 病毒相关性肾病迹象的患者应考虑降低其免疫抑制剂的用量。血液及免疫系统：在每日接受3g 本品治疗的肾移植受者、心脏移植受者、和肝移植受者中，分别有2.0%、2.8%、3.6%患者出现严重中性粒细胞减少症﹝中性粒细胞计数（ANC）＜0.5×103/μL﹞。患者在接受本品治疗的第一个月内，应每周完成一次全血细胞计数检验；在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验；然后至一年时，应每月完成一次检验。应特别监测中性粒细胞减少症的出现情况（见【注意事项】：实验室检验）。中性粒细胞减少症的出现可能与本品有关，也可能与合用药物、病毒感染或综合原因等有关。如果出现中性粒细胞减少症（ANC <1.3 × 103/μL），应中断本品给药，或降低剂量并密切观察（见【用法用量】）。观察到预防肾移植、心脏移植、或肝移植排异反应患者最常出现中性粒细胞减少症的时间是移植后31～180 天。在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍（PRCA）。详见说明书。

预防急性器官排异反应,治疗同种异体肾移植后难治性排异反应,用于II-Ⅴ型成人狼疮性肾炎的诱导期治疗和维持期治疗

胶囊剂

骁悉

国产

详见说明书

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。临床试验：在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着某种类型的感染发生增加，例如，机会感染等（见【注意事项】）。研究显示，与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。使用本品治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的，每日3 g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。恶性肿瘤：接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受本品作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加（见【注意事项】）。在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少1 年的患者进行的对照临床试验当中，接受本品治疗（2 g 或者3 g 每日）联合其它免疫抑制剂治疗的患者，有0.4%到1%发生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7%到2.1%的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的3 年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与1 年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植受者均随访了1 年以上，3 年以下。在治疗难治性肾移植排斥反应的对照试验中，平均随访为期42 个月的淋巴瘤发生率为3.9%。机会感染所有移植受者的机会感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大（见【注意事项】）。在接受本品（2 g 或者3 g 每日）联合其它免疫抑制剂治疗且至少随访1 年的肾脏（2 g 数据），心脏和肝脏移植受者当中进行了对照临床试验，最常见的机会感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占13.5%。儿童 （年龄在3 个月到18 周岁之间）：在对100 名3 个月到18 周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予600 mg/m2 吗替麦考酚酯每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予1 克本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。详见说明书。

贮存于15-30℃、干燥处保存。

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阿昔洛韦：同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦，MPAG 和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时，MPAG 血浆浓度升高，阿昔洛韦浓度也升高，所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在，使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。抗酸药和质子泵抑制剂（PPI）：同时服用本品和抗酸药（如氢氧化镁和氢氧化铝）或质子泵抑制剂（包括兰索拉唑和泮托拉唑）时，可以观察到吗替麦考酚酸（MPA）暴露量降低。但对比同时服用质子泵抑制剂的患者和未同时服用质子泵抑制剂的患者，其移植排斥率或移植物丢失率无显著差异。基于这些数据，可将这一结果外推至所有抗酸药，因为在同时服用本品和氢氧化镁或氢氧化铝时，MPA 暴露量的降低比同时服用本品和PPI 时轻微很多。消胆胺：正常健康受试者，预先服用消胆胺4 天，每次4g，每日3 次，单剂给药吗替麦考酚酯1.5 g，MPA 的AUC 下降约40%。本品与影响肝肠循环的药物合用时需慎重。环孢菌素A：环孢菌素A（CsA）的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植受者中，与联合使用西罗莫司或贝拉西普类似剂量本品的患者相比，合并使用本品和环孢菌素A，因为环孢素A 干扰MPA 的肝肠循环，可将MPA 降低30~50%。相反地，患者从环孢素A 转为不干扰MPA 肝肠循环的免疫抑制剂时，预期MPA 的暴露量会发生变化。影响葡萄糖苷酸化的药物：合用可抑制MPA 葡萄糖苷酸化的药物可能会增加MPA 暴露量（例如，合用艾沙康唑时，MPA AUC0-∞增加35%）。因此，此类药物与本品合用时应谨慎。替米沙坦：与替米沙坦联用，本品可使MPA 的浓度降低大约30%。替米沙坦可以改变MPA 的消除，是通过提高PPAR γ表达（过氧化物酶体增殖物活化受体γ），然后导致UGT1A9 表达和活性的增加。将给予本品联用替米沙坦及不联用替米沙坦患者的移植排斥的发生率、移植物丢失的发生率或者不良反应进行对比，没有观察到药代动力学药物相互作用（DDI）的临床结果。更昔洛韦：根据推荐剂量的单剂口服麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果，和已知肾损伤对吗替麦考酚酯（见【药代动力学】和【注意事项】）与更昔洛韦药代动力学的影响，预计这些试剂的联合给药（竞争肾小管分泌的机制）将导致MPAG 和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA 药代动力学没有实质性改变，也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。详见说明书。

药理作用;吗替麦考酚酯（简称MMF）是麦考酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T 和B 淋巴细胞增殖，还可抑制B 淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA 合成和增殖反应。毒理研究:遗传毒性：吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。生殖毒性：吗替麦考酚酯在20mg/kg/d 时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1 倍，心脏移植剂量的0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为4.5mg/kg/d 时未见母鼠出现毒性反应，F1 代可见畸形（主要为头和眼），为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02 倍，心脏移植剂量的0.01 倍。未见对F1 代或后代生育力的明显影响。致癌性：小鼠经口给予吗替麦考酚酯104 周，剂量达180mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量（2g/d）的0.5 倍，心脏移植剂量（3g/d）的0.3 倍。大鼠经口给予104 周，剂量达15mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08 倍，心脏移植剂量的0.05 倍。

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服每次600 mg/m2，每日2 次（最大至每次1g，每日2 次）（参见【药理毒理】、【临床试验】、【不良反应】和【用法用量】）。在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的65 岁或以上的老年人，不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说，老年人的剂量选择要慎重，因为老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和合并应用其他药物的情况较年轻人更多。与年轻人相比，老年人的不良反应可能更多见。

生育力、妊娠试验和避孕见【注意事项】。致畸效应：妊娠分类 D（FDA 分类）：动物研究表明本品具有生殖毒性。在动物生殖毒理学研究中，当无母体毒性情况下，胎儿吸收和畸形的发生率升高。根据体表面积转换，雌性大鼠和雌性兔子接受的吗替麦考酚酯（MMF）剂量相当于肾移植和心脏移植受者所接受人用剂量的0.02~0.9 倍。在大鼠子代中发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在兔子子代中发生的畸形包括心脏异位、肾脏异位、膈疝和脐疝。孕妇：由于本品具有致突变和致畸的可能性，妊娠期内禁止使用本品（见【禁忌】）。本品为人体致畸物，会增加自然流产风险（主要是妊娠早期），而且如果在妊娠期内发生母体暴露会导致先天畸形（见【上市后经验】）。根据医学文献报道，在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中，自然流产的报告率为45~49%；而在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中，自然流产的报告率为12~33%。根据已发表文献报道，在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中，活产胎儿先天畸形率（包括个别新生儿的多发畸形）为23~27%。在总人群中，活产胎儿畸形率为2%；在使用吗替麦考酚酯之外的其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中，活产胎儿畸形率约为4~5%。上市后已经报道了妊娠期内接受吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合治疗的患者的子女中，出现先天性畸形，包括多发畸形的情况。最常报道的畸形相关的不良事件，如下所述：• 面部畸形，（例如唇裂、上腭裂、小颌畸形和眼距增宽）• 耳部异常,（例如外耳/中耳发育异常或缺如）和眼部异常（例如眼组织缺损、小眼症）• 手指畸形，（例如多指畸形、并指、短指、短趾）• 心脏畸形，（例如房间隔缺损、室间隔缺损）• 食管畸形，（例如食管闭锁）• 神经系统畸形，（例如脊柱裂）。上述结果与大鼠和家兔致畸性研究的结果一致，在这些研究中，发生了胚胎吸收和畸形，但未发生母体毒性。分娩：尚未确定本品在分娩期间使用的安全性。哺乳期妇女：对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中本药是否会分泌到母乳中。由于本品可能会导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，所以本品禁用于哺乳期妇女（见【禁忌】）。

临床试验及上市后经验中已有吗替麦考酚酸酯过量的报告。其中许多病例没有不良事件。在报告了不良事件的药物过量病例中，不良事件属于药物已知的安全性范围特征。估计吗替麦考酚酸酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性（见【注意事项】）。如果出现中性粒细胞降低，请停用本品或减少剂量（见【注意事项】）。血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG 血浆浓度较高（大于100 μg/ml），则可以清除少量MPAG。另外，通过增加药物的分泌，MPA 可被胆酸结合剂消除，如消胆胺（见【药代动力学】）。

药理作用;吗替麦考酚酯（简称MMF）是麦考酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T 和B 淋巴细胞增殖，还可抑制B 淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA 合成和增殖反应。毒理研究:遗传毒性：吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。生殖毒性：吗替麦考酚酯在20mg/kg/d 时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1 倍，心脏移植剂量的0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为4.5mg/kg/d 时未见母鼠出现毒性反应，F1 代可见畸形（主要为头和眼），为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02 倍，心脏移植剂量的0.01 倍。未见对F1 代或后代生育力的明显影响。致癌性：小鼠经口给予吗替麦考酚酯104 周，剂量达180mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量（2g/d）的0.5 倍，心脏移植剂量（3g/d）的0.3 倍。大鼠经口给予104 周，剂量达15mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08 倍，心脏移植剂量的0.05 倍。

36个月