[欣百达]盐酸度洛西汀肠溶胶囊 60mg*14粒/盒

盐酸度洛西汀肠溶胶囊

60mg*14粒/盒

礼来

H20150287

详见产品说明书

过敏 度洛西汀肠溶胶囊禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者。 单胺氧化酶抑制剂 由于增加发生五羟色胺综合征的危险，所以将要服用本品治疗精神疾病或停用本品5天内，禁用MAOIs。MAOIs停药14天内也应禁用本品。 由于增加发生五羟色胺综合征的危险，所以正在使用MAOIs（如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝）的患者也应禁用本品。 未经治疗的窄角型青光眼 临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

处方

LILLY DEL CARIBE,INC.

Puerto Rico Industrial Park 12.6 KM 65th Infantry Road,Carolina,Puerto Rico 00985

本品内容物为白色或类白色球状肠溶颗粒。 30mg*胶囊：不透明白色囊体和蓝色囊帽，囊体壳上印“30mg”。 60mg*胶囊：不透明绿色囊体和蓝色囊帽，囊体壳上印“60mg”。

主要组成成分：盐酸度洛西汀化学名称： （+）-（S）-N-甲基-γ-（1-萘基氧）-2-噻吩丙醇胺盐酸盐。分子式：C18H19NOS·HCl。分子量：333.88。

儿童、青少年和年轻成人的自杀想法和自杀行为 成年、儿童抑郁症患者，无论是否接受抗抑郁药物治疗，都可能发生抑郁症状恶化和/或出现自杀意念与自杀行为（自杀） 或异常的行为改变，在病情显著缓解前这种风险将持续存在。自杀是抑郁症及其它精神疾病伴有的已知风险，这些疾病本身是自 杀的最明显前兆。长期以来认为某些特定人群的治疗早期，抗抑郁药物可能会诱发抑郁症状恶化或导致自杀。 综合分析抗抑郁药物短期安慰剂对照试验（SSRI及其它抗抑郁药）表明，抗抑郁药增加患有抑郁症（MDD）及其它精神疾 病的儿童、青少年和年轻成人（年龄为18-24岁）的自杀意念和自杀行为（自杀）的风险。短期研究还显示，与安慰剂相比， 抗抑郁药不增加年龄大于24岁成人的自杀风险；与安慰剂相比，抗抑郁药治疗降低年龄为65岁及以上成人患者的自杀风险。 对9种抗抑郁药（SSRI和其它抗抑郁药）治疗儿童青少年抑郁症、强迫症或其他精神障碍的安慰剂对照试验（总计24个试验 包括4400例患者）的综合分析，以及对11种抗抑郁药安慰剂对照试验（总计295个短期试验，治疗期中位数2个月，包括了超过 77000名患者）的综合分析结果表明，各种药物治疗引起的自杀风险存在相当大的差异，不过，几乎对于所有研究药物，较年轻 的患者发生自杀的风险均有增加趋势。不同适应症间的绝对自杀风险不同，其中最高的是抑郁症。自杀风险差异（每1000个患者 中治疗药物与安慰剂自杀例数差异）其他详见说明书。

抑郁症,广泛性焦虑障碍

胶囊剂

欣百达

进口

中国尚未批准盐酸度洛西汀肠溶胶囊用于除抑郁症、广泛性焦虑障碍和慢性肌肉骨骼疼痛之外的其他适应症。以下不良反 应内容来自本品国外说明书中【不良反应】信息。 1 临床试验数据来源 与临床实践相比，临床试验是在非常不一样的情况下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直 接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率直接进行比较，并且不能反映出在临床实践中的发生率。 报道的不良反应发生率代表的是至少发生一例列出类型的治疗中出现的不良反应的患者比例。如果不良反应是在基线评价后 接受治疗时首次发生或加重的，则认为该反应是在治疗中出现的。临床研究期间报告的反应不一定是由治疗引起的，且频率并不 能反映研究者对因果关系的印象（评估）。 成人 —下列数据反映了在治疗抑郁症（N = 3779）、广泛性焦虑障碍（N = 1018）、骨关节炎（N=503）、慢性腰背痛 （N=600）、糖尿病性周围神经痛（N = 906）和纤维肌痛（N = 1294）的安慰剂对照试验中，患者对度洛西汀的暴露情况。 研究人群的年龄为17至89岁；在抑郁症、广泛性焦虑障碍、骨关节炎和慢性腰背痛 、糖尿病性周围神经痛和纤维肌痛患者中， 分别有65.7%、60.8%、60.6%、42.9%和94.4%为女性；并且分别有81.8%、72.6%、85.3%、74.0%和85.7%为白人。大多数患 者接受的度洛西汀日总剂量为60 mg至120 mg。下列数据不包括在≥ 65岁的患者中开展的旨在评估度洛西汀对广泛性焦虑障碍疗 效的试验结果；不过，该老年患者人群观察到的不良反应通常与总体成年人群观察到的不良反应相似。 2 在成人安慰剂对照试验中报告的导致治疗终止的不良反应 抑郁症 － 在治疗抑郁症安慰剂对照试验中，度洛西汀治疗组大约有8.4%（319/3779）的患者因不良反应导致治疗终止， 与之相比，安慰剂治疗组有4.6%（117/2536）的患者因不良反应导致治疗终止。恶心（度洛西汀组为1.1%，安慰剂组为0.4%） 是被报告的导致治疗终止的唯一常见不良反应，且被认为是与药物治疗相关（如度洛西汀组有至少1%的患者因此停止治疗， 且发生率至少为安慰剂组的2倍）。 广泛性焦虑障碍 － 在治疗广泛性焦虑障碍的安慰剂对照试验中，度洛西汀治疗组大约有13.7%（139/1018）的患者因不良 反应导致停止治疗，与之相比，安慰剂治疗组有5.0%（38/767）的患者因不良反应导致停止治疗。报告为导致治疗停止的原因并 被认为与药物相关（定义如上）的常见不良反应包括恶心（度洛西汀组为3.3%，安慰剂组为0.4%）和头晕（度洛西汀组为1.3%， 安慰剂组为0.4%）。 骨关节炎所致的慢性疼痛— 在13周安慰剂对照治疗骨关节炎引起的慢性疼痛的临床实验中，接受度洛西汀治疗的患者中有 15.7%（79/503）由于不良反应而停药，安慰剂组有7.3%（37/508）的患者由于不良反应而停药。报告为导致治疗停止的原因并 被认为与药物相关（定义如上）的常见不良反应包括恶心（度洛西汀2.2%，安慰剂1.0%）。 慢性腰背痛 —在13周安慰剂对照的慢性腰背痛的临床实验中，接受度洛西汀治疗的患者中有16.5%（99/600）由于不良反 应而停药，安慰剂组有6.3%（28/441）的患者由于不良反应而停药。报告为导致治疗停止的原因并被认为与药物相关（定义如上） 的常见不良反应包括包括恶心（度洛西汀3.0%，安慰剂0.7%）和嗜睡(度洛西汀1.0%，安慰剂0.0%）。 3 成人最常见不良反应 所有批准适应症的试验合并 － 在度洛西汀治疗组患者中最常见的不良反应（发生率至少为5%和并且至少为安慰剂组患者 中发生率的2倍）为恶心、口干、嗜睡、便秘、食欲下降和多汗。 骨关节炎引起的慢性疼痛— 度洛西汀治疗组患者的最常见不良反应（上述定义）为恶心、疲乏、便秘、口干、失眠、嗜睡 和头晕。 慢性腰背痛 — 度洛西汀治疗组患者的最常见不良反应（上述定义）为恶心、口干、失眠、嗜睡、便秘、头晕和疲乏。详见包装内说明书。

15～30℃室温保存。

10

度洛西汀主要通过CYP1A2和CYP2D6代谢。 CYP1A2抑制剂 度洛西汀60mg与氟伏沙明100mg（强CYP1A2抑制剂）联合应用于男性受试者（n＝14），度洛西汀AUC增加约6倍， Cmax增加约2.5倍，T1/2增加约3倍。其他对CYP1A2代谢有抑制作用的药物包括西米替丁，喹诺酮类抗生素例如环丙沙星、依诺 沙星。 CYP2D6抑制剂 合并使用度洛西汀（40mg每日一次）和帕罗西汀（20mg每日一次）增加度洛西汀AUC约60%，帕罗西汀剂量越大，抑制作 用越强。其它强CYP2D6抑制剂（如氟西汀，奎尼丁）会有类似作用。 CYP1A2和CYP2D6双重抑制 CYP2D6代谢能力差的受试者(n=14)同时服用度洛西汀40mg每日两次和氟伏沙明100mg时，度洛西汀AUC和Cmax升高6倍。 干扰凝血的药物（如NSAID，阿司匹林和华法林） 血小板释放的五羟色胺在凝血过程中扮演重要角色。流行病学研究（病例对照和队列设计）证明，使用干扰五羟色胺再摄取 的精神类药物与上消化道出血有联系，也表明同时使用NSAID或阿司匹林会加大出血的危险。SSRI和SNRI合并华法林使用时， 有凝血功能改变包括出血的报道。在稳定状态下，在华法林（2～9mg每日一次）与度洛西汀60mg或120mg每日一次合并使用达 14天的健康受试者（n=15）中，国际标准化比率（INR）变化与基线相比没有明显差异（平均INR改变范围为0.05至+0.07）。 度洛西汀没有改变总R-华法林和总S-华法林（蛋白结合药物和游离药物）药代动力学（AUCτ,ss,Cmax,ss 或Tmax,ss），接受华法 林治疗的患者在开始或停用度洛西汀治疗时需要仔细监测。 劳拉西泮 稳定状态的度洛西汀（60mg 每 12 h一次）与劳拉西泮（2mg 每 12h一次）合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合治疗 的影响。 替马西泮 稳定状态的度洛西汀（20mg每天睡前一次）与替马西泮（30mg每天睡前一次）合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合治 疗的影响。 影响胃酸的药物 度洛西汀有肠溶包衣，在胃肠道中只有pH值超过5.5时才会释放。在极端的胃酸环境下，如果没有肠溶包衣保护，可能会水 解形成萘酚。在胃排空减慢的患者（如某些糖尿病患者）中使用度洛西汀时需要小心。升高胃肠道pH值的药物会导致度洛西汀 提前释放。然而，口服度洛西汀40mg，同时使用含铝和镁制酸剂（51mEq）或法莫替丁时，度洛西汀吸收的速度和程度无显著 改变。目前还不知道同时服用质子泵抑制剂是否会影响度洛西汀的吸收。 由CYP1A2代谢的药物 体外药物相互作用研究证明，度洛西汀不会诱导CYP1A2的活性。因此，虽然没有进行诱导的临床研究，预期不会出现 CYP1A2底物（如茶碱，咖啡因）代谢增加的情况。体外研究表明，度洛西汀是CYP1A2同功酶的抑制剂，而且在两个研究中当 同时服用度洛西汀60mg每日两次时，茶碱的AUC增加7%（90%置信区间，1～15%）和20%（90%置信区间，13～27%）。 由CYP2D6代谢的药物 度洛西汀是中度的CYP2D6抑制剂，当度洛西汀60mg每日两次与去甲丙咪嗪（一种CYP2D6底物）50mg单剂量一起使用时， 去甲丙咪嗪AUC增高3倍。 由CYP2C9代谢的药物 在体外，度洛西汀并不抑制CYP2C9的活性。尽管没有进行临床试验，但可预见不会出现CYP2C9底物代谢抑制现象。 由CYP3A代谢的药物 体外研究表明，度洛西汀并不抑制CYP3A的活性。尽管没有进行临床试验，但可预见不会出现CYP3A底物代谢增加或减少 现象。 由CYP2C19代谢的药物 体外研究证明，在治疗浓度时度洛西汀并不抑制CYP2C19的活性。尽管没有进行临床试验，但可预见不会出现CYP2C19底 物代谢抑制。 单胺氧化酶抑制剂 见【用法用量】和【禁忌】。 五羟色胺药物 基于包括度洛西汀在内的SNRI和SSRI的作用机制，合并使用会影响五羟色胺神经递质系统药物，包括曲坦类、利奈唑胺 （一种抗菌药是可逆的非选择性MAOIs）、锂盐、曲马多、安非他明或圣约翰草时需要慎重。不推荐同时使用度洛西汀和其它 SSRI、SNRI或色氨酸。 酒精 当度洛西汀和酒精分开摄入导致两者峰浓度重叠时，度洛西汀不加重酒精所造成的精神或运动技巧损害。 中枢神经系统药物 见【注意事项】。 与血浆蛋白高度结合的药物 因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合，正接受其他高血浆蛋白结合药物治疗的患者，服用度洛西汀时，可能会增加其他药物的 游离浓度，可能导致药物不良反应。然而，度洛西汀（60或120mg）与血浆蛋白高度结合的药物华法林（2～9mg）同时服用时， 不会显著改变总S-华法林或总R-华法林（蛋白结合药物和游离药物）的INR和药代动力学。详细请见说明书。

药理作用 度洛西汀抗抑郁、中枢镇痛和抗焦虑作用的确切机制尚不清楚，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺与去甲肾上腺素能功 能有关。 临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对 较弱。体外试验中，度洛西汀与多巴胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体、组胺受体、阿片受体、谷氨酸受体、γ-氨基丁酸（GABA） 受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶（MAO）。 毒理研究 遗传毒性 度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、中国仓鼠骨髓细胞姐 妹染色单体互换试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雌性或雄性大鼠在交配前和交配期间经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天[按照mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量 （MRHD）120mg/天的4倍]，未见对交配或生育力的影响。 大鼠和家兔在器官发生期经口给予度洛西汀达45mg/kg/天（按照mg/m2推算，分别相当于MRHD的4倍和7倍），未见致畸作用， 但可见胎仔体重降低；无影响剂量为10mg/kg/天（按照mg/m2推算，分别相当于MRHD的1倍和2倍）。 妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予度洛西汀，在30mg/kg/日剂量时幼仔出生后1天时的存活率出生时和哺乳期的体重下降； 在该剂量下，幼仔可见与反应性增强相一致的行为表现，如对噪音的惊跳反应增强，自主活动减少；对子代离乳后的生长和生殖 行为未见不良影响；无影响剂量为10 mg/kg。 致癌性 开展了大鼠和小鼠经掺食法给予度洛西汀2年的致癌性试验。 雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天（按照mg/m2推算，相当于MRHD的6倍）时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率 增加，无影响剂量为50mg/kg/天（按照mg/m2推算，相当于MRHD的2倍）。雄性小鼠在度洛西汀剂量达100mg/kg/天 （按照mg/m2推算，相当于MRHD的4倍）时，未见肿瘤发生率增加。 雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别达27 mg/kg/天、36mg/kg/天（按照mg/m2推算，分别相当于MRHD的2倍、3倍）时，未见肿瘤发生率增加。

本品在中国18岁以下儿童及青少年患者中用药的疗效及安全性尚未确立。

在度洛西汀治疗抑郁症（MDD）的上市前临床研究中，2,418名患者中有5.9%（143）为65岁或65岁以上。在治疗慢性腰 背痛（CLBP）的上市前研究的1041名患者中，21.2%（221）的患者为65岁或65岁以上。在治疗骨关节炎(OA)的上市前研究的 487名患者中，40.5%（197）的患者为65岁或65岁以上。在治疗糖尿病性周围神经痛(DPNP)的上市前研究的1,074名患者中， 33%（357）的患者为65岁或65岁以上。在纤维肌痛(FM)上市前研究的1,761患者中，7.9%（140）的患者为65岁或65岁以上。 治疗MDD、GAD、DPNP、FM、OA和CLBP研究中，总体上，这些患者和年轻患者间未观察到安全性和疗效方面的显著差异， 其他临床方面的报告也没有发现老年人群和年轻人之间的明显差异，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。包括度洛西汀在内 的SSRI和SNRI与老年患者中出现的有临床意义的低钠血症相关。对所有参加安慰剂对照研究的患者进行分析，度洛西汀组患者 的跌倒率高于安慰剂组。跌倒风险的增加与患者具有的跌倒相关的潜在风险成正比，且随着年龄的增长而增加。因为合并用药、 共存疾病和步态紊乱等跌倒相关风险因素在老年人中更普遍的存在，所以在度洛西汀的治疗过程中，年龄增长本身对跌倒的影响 尚不清楚。已报道的跌倒的严重后果包括骨折和住院治疗。 比较健康老年女性（65～77岁）与健康中年女性（32～50岁）单次口服40mg度洛西汀后的药代动力学，其最大血浆 浓度（Cmax）无差异，但老年女性的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）稍高（约25%），并且半衰期延长4小时。人群药代动力 学分析提示：从 25至75岁中，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1% 。但是年龄作为一个预测因素，仅能解释患者间个体变异 的很小部分。无须根据年龄调整剂量。

妊娠 致畸作用，属FDA妊娠安全分级C类。 风险总结 — 孕妇的度洛西汀用药情况尚没有足够的、良好对照的研究。只有在证明胎儿的潜在获益大于潜在风险时，才应 考虑在孕期中使用度洛西汀。 临床考虑 胎儿/新生儿不良反应 — 孕期内暴露五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）或选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 的新生儿已发生出现并发症导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食，这些并发症可在出生后立刻发生。已报道的临床发现 包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作、体温不稳、喂养困难、呕吐、低血糖、肌张力下降、肌张力增加、反射亢进、震 颤、神经过敏、易怒、哭闹不止。这些情况可能是SNRIs或SSRIs的直接毒性作用所致，或者可能是停药综合征。应当注意的是， 在有些病例中，其临床表现与五羟色胺综合征一致。 哺乳妇女 风险总结 本品可分泌进入乳汁内。在一项已发表的研究中，对婴儿正在断奶的哺乳期妇女给予本品。稳态时，乳汁中的度洛西汀浓度 约为母体血浆浓度的25%。估计婴儿间接接受的日剂量大约为母亲用药剂量的0.14%。应结合考虑母乳喂养的发育和健康益处、 母亲对本品的临床需求以及本品或母亲的基础状况对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响。哺乳期妇女应慎用本品。 数据 在6名产后至少12周并选择对其婴儿断奶的哺乳期女性中对度洛西汀的分布进行了研究。按度洛西汀40mg 一日二次的剂量 连续用药3.5天, 乳汁中测得峰浓度的中位时间为给药后3小时。在接受该剂量治疗时，乳汁中的度洛西汀量约为7 mcg/天；婴儿 的日剂量估计约为2 mcg/kg/天。未检测度洛西汀代谢产物在乳汁中的分泌情况

症状与体征 上市后有急性药物过量致死的报告，主要是混合性药物过量，也有单独服用度洛西汀1000mg的报告。过量的体征和症状 （单独服用度洛西汀或与其它药物混合服用）包括嗜睡、昏迷、五羟色胺综合征、癫痫发作、昏厥、心动过速、低血压、高血压 和呕吐。 药物过量的处理 度洛西汀无特异解毒剂，如发生五羟色胺综合征，可考虑特异疗法（如赛庚啶和/或体温控制）。发生急性过量时，治疗应 包括处理任何一种药物急性过量所普遍采用的方法。 保持气道通畅、吸氧和通风，监测心率和生命体征，不推荐催吐，对服药不久或仍有症状者如需要可在适当气道保护下插大 孔胃管洗胃。 活性炭可用于减少度洛西汀在胃肠道吸收，已有研究显示活性炭可以减少AUC和Cmax，减少幅度约1/3，但有些患者使用活 性炭效果有限。由于本品分布容积大，强制利尿、透析、输血、交换输液效果均不明显。 处理药物过量时应考虑可能包括多种药物，特别注意正在或最近服用度洛西汀的患者摄入过量TCA，这类患者的三环类及其 活性代谢产物累积可能加重临床症状，需要延长密切观察时间。在治疗任何药物过量时，医生应考虑与中毒控制中心联系获取额外信息。其他详见说明书。

药理作用 度洛西汀抗抑郁、中枢镇痛和抗焦虑作用的确切机制尚不清楚，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺与去甲肾上腺素能功 能有关。 临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对 较弱。体外试验中，度洛西汀与多巴胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体、组胺受体、阿片受体、谷氨酸受体、γ-氨基丁酸（GABA） 受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶（MAO）。 毒理研究 遗传毒性 度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、中国仓鼠骨髓细胞姐 妹染色单体互换试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雌性或雄性大鼠在交配前和交配期间经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天[按照mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量 （MRHD）120mg/天的4倍]，未见对交配或生育力的影响。 大鼠和家兔在器官发生期经口给予度洛西汀达45mg/kg/天（按照mg/m2推算，分别相当于MRHD的4倍和7倍），未见致畸作用， 但可见胎仔体重降低；无影响剂量为10mg/kg/天（按照mg/m2推算，分别相当于MRHD的1倍和2倍）。 妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予度洛西汀，在30mg/kg/日剂量时幼仔出生后1天时的存活率出生时和哺乳期的体重下降； 在该剂量下，幼仔可见与反应性增强相一致的行为表现，如对噪音的惊跳反应增强，自主活动减少；对子代离乳后的生长和生殖 行为未见不良影响；无影响剂量为10 mg/kg。 致癌性 开展了大鼠和小鼠经掺食法给予度洛西汀2年的致癌性试验。 雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天（按照mg/m2推算，相当于MRHD的6倍）时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率 增加，无影响剂量为50mg/kg/天（按照mg/m2推算，相当于MRHD的2倍）。雄性小鼠在度洛西汀剂量达100mg/kg/天 （按照mg/m2推算，相当于MRHD的4倍）时，未见肿瘤发生率增加。 雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别达27 mg/kg/天、36mg/kg/天（按照mg/m2推算，分别相当于MRHD的2倍、3倍）时，未见肿瘤发生率增加。

36个月