[妥泰]托吡酯片 60片/盒

托吡酯片

60片/盒

杨森制药

国药准字H20020557

成人及2-16岁儿童

已知对本品过敏者禁用。

处方

西安杨森制药有限公司

陕西省西安市高新区草堂科技产业基地草堂四路19号

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品主要成份为托吡酯。

详见说明书。

癫痫

片剂

妥泰

国产

详见说明书。

避光，干燥，室温密闭保存。

5

详见说明书。

托吡酯是一种氨基磺酸酯取代的单糖。托吡酯抗癫痫的确切作用机理尚不明确。在对体 外培养的神经元细胞进行电生理和生化研究中发现托吡酯的三个特性可能有助于其抗癫痫 作用。 托吡酯可阻断因神经元持续去极化诱发的重复发放的动作电位，此作用有时间依赖性， 表明托吡酯可以状态依赖性地阻断钠通道。托吡酯可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活 GABAA 受体的频率，加强 GABA 诱发的氯离子内流进入神经元，表明托吡酯可增强这种抑制性中枢 神经递质的作用。 上述作用不被苯二氮䓬类拮抗剂如氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时 间，表明托吡酯与苯巴比妥调节 GABAA受体的方式不同。 由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮䓬类药物明显不同，它可能是调节对苯二氮䓬不敏感 的 GABAA 受体亚型。托吡酯可拮抗海人藻酸（Kainate）激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）受体 的 Kainate/AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸）亚型的作用，但对 N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）的 NMDA 受体亚型活性无明显影响。托吡酯的上述作用在 1μM~200μM 范 围内与浓度相关，在 1μM~10μM 内作用极小。 此外，托吡酯可抑制碳酸酐酶的一些同工酶。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙 酰唑胺作用弱很多，不被认为是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。 在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验（MES）中的大鼠及小鼠有抗惊 厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，这些模型包括自发癫痫大鼠（SER）的强直性及失 神样癫痫发作，以及刺激杏仁核或全身缺血诱导的大鼠强直性及阵挛性癫痫发作模型。托吡 酯对由 GABAA受体拮抗剂戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。 在小鼠中的研究表明托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯 妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在有良好对照的加用治疗临床试验中，未观察到托 吡酯血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体中产生耐受性。

部分性癫痫发作婴儿和幼儿（1~24 个月）的加用治疗 尚未确定加用治疗 2 岁以下的部分性癫痫发作、原发性全面性强直阵挛发作或者 Lennox-Gastaut 综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对 照研究中，评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为 1~24 个 月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过 20 天的双盲治疗 （在 5、15 和 25mg/日的固定剂量下），和安慰剂相比，没有证明托吡酯控制发作的有 效性。 一般情况下，在这一群体中观察到的不良反应特点和在较大的儿童患者中观察到不 良反应相似，尽管上述的婴儿/幼儿（1~24 个月）对照研究和一项开放、长期的扩展研 究的结果表明，有些不良反应/毒性（未曾在较大儿童患者和成人中观察到的，即生长/ 增高迟缓）、特定临床实验室检查异常和其它不良反应/毒性的频率/严重度大于在不同 适应症的较大儿童患者或者成人研究中所得出的结果。 这些婴幼儿患者的感染风险（任何托吡酯剂量组为 12%，安慰剂组为 0%）和呼吸 系统疾病风险（任何托吡酯剂量组为 40%，安慰剂组为 16%）可能升高。至少 3%接受 托吡酯治疗的患者报告、并且比安慰

老年患者用药同成人。

1.妊娠分类 D。2.生产和分娩 尽管本品对人类生产和分娩的影响尚不确定，但是托吡酯诱发母亲和/或胎儿发生 的代谢性酸中毒可能会对胎儿耐受分娩的能力产生影响。 3.哺乳 在接受托吡酯治疗的女性母乳喂养的婴儿中报告了腹泻和嗜睡。因此，哺乳期妇女 用药应权衡母乳喂养对婴儿的获益以及药物对母亲的获益，以决定是否停药或者停止哺 乳。5 例暴露于托吡酯的母乳喂养婴儿的有限数据表明，婴儿血浆托吡酯浓度等于母亲 血浆浓度的 10~20%。这一暴露对婴儿的影响尚不清楚。哺乳期妇女应慎用。

体征和症状 曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视物模糊、复 视、精神损害、困倦、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例 的临床后果并不严重，但有包括本品的多药使用过量后死亡的报告。 本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。 已报道托吡酯最高的过量剂量在 96~110g 之间且导致患者 20~24 小时的昏迷，3~4 天 后痊愈。治疗 如果发生药物过量，应停用托吡酯并给予一般支持治疗，直至临床毒性减轻或消退。 洗胃仅在医疗专业人员判断和操作下进行。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。 患者应大量补水。 建议与毒物控制中心联系（如有），以获得管理药物过量的最新建议。

毒理研究 遗传毒性 托吡酯 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体外大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、体外 人淋巴细胞和体内大鼠骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。 生殖毒性 托吡酯在剂量高达 100mg/kg[以 mg/m2 计算，相当于人体推荐剂量（RHD）400mg/日的 2.5 倍）时未见对雄性或者雌性大鼠生育力的不良影响。托吡酯在临床相关剂量下对多种动物种属具有选择性发育毒性，包括致畸性。 妊娠小鼠在器官形成期口服给予托吡酯 20、100、500mg/kg（按照 mg/m2计算，低剂量 大约相当于 RHD 的 0.2 倍），所有剂量组胎鼠畸形（主要是颅面部缺陷）发生率升高；500mg/kg 剂量组胎鼠体重减轻且骨骼骨化降低，同时母鼠体重增量降低。 妊娠大鼠于器官形成期经口给予托吡酯 20、100、500mg/kg 或者 0.2、2.5、30、400mg/kg， 在 400mg/kg（以 mg/m2计算，相当于 RHD 的 10 倍）或者更高剂量时子代肢体畸形（缺趾、 短肢和无肢）发生率升高；在低至 20mg/kg 的剂量（以 mg/m2计算，相当于 RHD 的 0.5 倍） 时可观察到胚胎毒性（胎鼠体重降低、结构变异发生率升高）；在 400mg/kg 及更高剂量时可 见母体毒性的临床体征，在 100mg/kg 或者更高剂量时母鼠体重增量降低。 家兔于器官形成期经口给予托吡酯 20、60、180mg/kg 或者 10、35、120mg/kg），在 35mg/kg （以 mg/m2计算，相当于 RHD 的 2 倍）或者更高剂量时胚胎/胎仔死亡率升高，在 120mg/kg （以 mg/m2计算，相当于 RHD 的 6 倍）剂量时观察到致畸作用（主要是肋骨和脊椎畸形）； 在 35mg/kg 及更高剂量时观察到母体毒性（体重增量降低、临床体征和/或死亡）。 雌性大鼠在妊娠晚期和整个哺乳期间给予托吡酯 0.2、4、20、100mg/kg 或 2、20、 200mg/kg，200mg/kg（以 mg/m2计算，相当于 RHD 的 5 倍）剂量时子代存活能力下降且身体 发育迟缓，2mg/kg（以 mg/m2计算，相当于 RHD 的 0.05 倍）及更高剂量时子代在离乳前和/ 或离乳后体重增量降低；在 100mg/kg 及更高剂量时出现明显的母体毒性（体重增量降低、 临床体征）。 在包括出生后阶段的大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验（在器官形成期给予 0.2、2.5、30、 400mg/kg；如前所述）中，400mg/kg（以 mg/m2计算，相当于 RHD 的 10 倍）剂量时幼鼠身 体发育迟缓，30mg/kg（以 mg/m2计算，相当于 RHD 的 1 倍）及更高剂量时幼鼠的体重增量 持续性降低。 致癌性 小鼠掺食法给予托吡酯 20、75 和 300mg/kg 的 21 个月，观察到膀胱肿瘤发生率升高。 在 300mg/kg 组的雄性和雌性小鼠中，膀胱肿瘤发生率具有统计学意义的显著性升高，这主 要是由组织形态学上仅见于小鼠的平滑肌肿瘤的发生率升高所致。给药 300mg/kg 小鼠的血 浆暴露量大约是托吡酯单药疗法患者人体推荐剂量（RHD）400mg 的稳态暴露量的 0.5~1 倍， 是接受 400mg 托吡酯合用苯妥英患者的托吡酯稳态暴露量的 1.5~2 倍。尚不确定该结果和人 类致癌风险的相关性。在大鼠中，托吡酯最高剂量达 120mg/kg（以 mg/m2计算，大约相当于 RHD 的 3 倍）经口给药长达 2 年，未见致癌性。幼龄动物毒性 幼龄大鼠于出生后第 12 天至 50 天经口给予托吡酯 30、90、300mg/kg，高剂量（以 mg/m 2 计算，大约相当于儿童最大推荐剂量 9mg/kg 的 5 ~8 倍）时骨生长板厚度减少。

36个月。