[妥泰]托吡酯片 25mgx60片

托吡酯片

25mgx60片

杨森制药

国药准字H20020555

不限。

已知对本品过敏者禁用。

处方

西安杨森制药有限公司

陕西省西安市高新区草堂科技产业基地草堂四路19号

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品主要成份为托吡酯。化学名称： 2, 3, 4, 5-双-氧-(1-甲基亚乙基)--D-吡喃果糖氨基磺酸酯

1.急性近视和继发性闭角型青光眼 接受托吡酯治疗的患者曾经报告了与继发性闭角型青光眼相关的急性近视所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血（发红）和眼内压升高。瞳孔可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后 1 个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于 40 岁以下患者，曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断，尽快停用本品。停药同时采取其它措施也会有所帮助。对于任何原因导致的眼内压升高，如果不采取治疗，都可以导致严重后遗症，包括永久性视力丧失。 2.视野缺损 在临床试验和上市后期间，曾报告接受托吡酯治疗的患者有发生与眼内压升高无关的视野缺损。在临床试验中，多数病例在患者停用本品后是可恢复的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题，都应考虑停药。 3.少汗症和体温过高 曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症（出汗减少）。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。其中一些病例发生在暴露于高温环境以后。大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者，尤其是儿童患者，应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状，特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其它药物同时处方时，应谨慎使用；这些药物包括但不仅限于其它碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。在运动前或运动中、或处于较高温度环境中时，保持适当的水量摄入可以减少与发热有关的不良事件。详细请见说明书。

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不良反应是基于对现有不良事件信息的全面评估，认为与使用托吡酯有合理相关性的不良事件。在个体病例中，不能完全确定与托吡酯的相关性。而且，由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。 临床试验数据 利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估，库内包括 20 项双盲试验中的 4111 例患者（其中 3182 例托吡酯和 929 例安慰剂）和 34 项开放试验中的 2847 例患者的临床试验数据。多数不良反应为轻中度。 双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验数据-成人患者 表 1 列出了在加用治疗成人癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。在双盲、安慰剂对照成人癫痫患者的加用治疗试验中，按照推荐剂量范围（200~400mg/日）用药，发生率大于 5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：嗜睡、头晕、疲乏、易激惹、体重下降、思想迟钝、感觉异常、复视、协调失常、恶心、眼球震颤、困倦、厌食、构音不良、视物模糊、食欲下降、记忆损害和腹泻。详细请见说明书。

避光，干燥，室温密闭保存

5

在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。托吡酯片对其它抗癫痫药物的作用托吡酯与其它抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮)加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体(CYP2C19)的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为100mg至400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。其它抗癫痫药物对托吐酯片的影响苯妥英和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。这些相互作用的结果综述见下表：与其它药物的相互作用地高辛：一项单剂量临床研究发现困同时服用托吡酯，地高辛血清药-时曲线下面积下降12%。但此观察结果有无临床意义尚不明确。服用地高辛治疗的患者加用或停用托吡酯时都应注意监测地高辛的血清浓度。口服避孕药：在一项与口服避孕药(1mg炔诺酮/35μg炔雌醇复方制剂)的药代动力学相互作用的研究中，只使用托吡酯一种抗癫痫药，且其剂量在50-200mg/日时，没有引起两种避孕药成分的血浆AUC值发生统计学意义的显著变化。在另外一项研究中发现，当托吡酯与丙戊酸合用，且托吡酯剂量为200、400及800mg/日时，炔雌醇的血浆AUC值显著降低，降低幅度分别为18%、21%及30%。在这两项研究中(托吡酯剂量范围为50-800mg/日)，托吡酯对炔诺酮的血浆AUC值均不产生显著影响。在200-800mg/日托吡酯剂量范围内，炔雌醇血浆AUC值的降低与托吡酯给药剂量有相关性，但在50-200mg/日剂量范围内此关系却并不显著。但以上这些变化的临床意义并不显著。托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低，从而增加非月经性出血的可能。同时服用含雌激素成份避孕药的患者，应随时向医生报告阴道流血的任何改变特征，即使未发生阴道非正常流血，仍然存在避孕药效力降低的可能性。锂试剂：健康志愿者接受锂试剂合用本品200mg/日试验时，可测得其体内锂盐血浆AUC值下降18%。有双相情感障碍的患者接受本品200mg/日治疗时，其体内锂盐的药代动力学并不受影响；但本品的剂量达到600mg/日时，测得锂盐的血浆AUC值有26%的升高。所以，本品与锂试剂合用时，应监测体内锂的浓度。利培酮：在单剂量和多剂量合用时，本品与利培酮的相互作用对于健康志愿者和双相情感障碍患者是相似的。本品以100、250、400mg/日的递增剂量与利培酮合用时，利培酮(给药剂量为1-6mg/日)的血浆AUC值有所下降(250mg/日和400mg/日剂量下稳态AUC值分别下降16%和33%)。所有活性物质(利培酮和9-羟基利培酮)的药代动力学仅有很小的变化，9-羟基利培酮无变化。利培酮的活性物质或本品的血浆AUC值在临床上没有显著改变，因此，本品与利培酮的相互作用可能不显著。氢氯噻嗪：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用氢氯噻嗪(每日25mg)与托吡酯(每日2次、每次96mg)的稳态药代动力学特性。研究结果显示，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，会使托吡酯的Cmax升高27%，AUC增加29%。尚不知此变化的临床意义。因此，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，可能需要调整托吡酯的用药剂量。与托吡酯合用对氢氯噻嗪稳态药代动力学无显著影响。临床检验结果显示，单独使用托吡酯或氢氯噻嗪后，血钾浓度有所降低，其降低程度大于两药物合用造成的血钾降低程度。中枢神经抑制剂：未进行过本品与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服的临床研究，但是建议本品不要与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服。二甲双胍：一项在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究显示了单独使用二甲双胍和二甲双胍与托吡酯合用时的两种药物血浆中的稳态药代动力学。研究结果显示，在与托吡酯合用时，二甲双胍Cmax和AUC0-12h的平均值分别增加了18%和25%，而CL/F平均值下降了20%，但托吡酯并不影响二甲双胍的tmax。托吡酯对二甲双胍药动学的影响在临床上的意义尚不明确。与二甲双胍合用时，托吡酯的口服血浆清除率有所降低，尚不知改变的程度。二甲双胍对托吡酯药动学的影响在临床上的意义尚不明确。在接受二甲双胍治疗的患者，若增加或停止托吡酯的治疗，应密切注意常规监测以有效地控制其糖尿病病情。匹格列酮：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用匹格列酮与托吡酯的稳态药代动力学特性。匹格列酮的AUC降低15%，而Cmax未受影响。此发现不具有统计学意义。可注意到，活性羟基代谢产物的Cmax和AUC分别下降13%和16%，活性酮基代谢产物的Cmax和AUC均下降60%。尚不知这些现象的临床意义。当本品与匹格列酮合用时，应注意对患者糖尿病病情的适当控制。格列本脲：评价了单独给与格列本脲5mg/日与合用本品150mg/日时，2型糖尿病患者体内格列本脲稳态药代动力学。合用本品时，格列本脲血浆AUC24有25%的下降，其活性代谢物4-反羟基-格列本脲(M1)和3-顺-羟基格列本脲(M2)分别下降了13%和15%；但在与格列本脲合用时本品的稳态药代动力学无变化。无论是本品治疗合用格列本脲还是格列本脲治疗合用本品，都应密切注意常规监测以有效的控制患者糖尿病病情。其它形式的药物相互作用易引起肾结石的药物：与其它易引起肾结石的药物同时使用时，可能会增加肾结石的风险。因此，在使用托吡酯片时，应避免使用这类药物，因为这些药物可能产生一种增加肾结石形成风险的生理环境。丙戍酸：本品和丙戊酸合用与患有或未患有脑病患者出现高氨血症有关，此类患者单独给本品或丙戊酸时可以耐受。多数情况下，停止给与本品或丙戊酸其中任意一种时，患者的症状和体征均有缓解。不良事件并不是由于药代动力学的相互作用造成。本品单药治疗或与其它抗癫痫药合用治疗和高氨血症的关系还未建立。其它药物相互作用药代动力学研究：在临床研究中评价了托吡酯与其它药物的潜在药代动力学相互作用，研究结果汇总于下表。详细请见说明书。

药理作用：托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托呲酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。上述作用不被苯二氯卓类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮卓类药物明显不同，它可能是调节苯二氮卓不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氯酸)Kainate/AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸)亚型的作用，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范围内与浓度相关，1μM至10μM为产生最小作用的浓度范围。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作周。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡酯对由GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。

部分性癫痫发作婴儿和幼儿（1~24 个月）的加用治疗 尚未确定加用治疗 2 岁以下的部分性癫痫发作、原发性全面性强直阵挛发作或者Lennox-Gastaut 综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为 1~24 个月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过 20 天的双盲治疗（在 5、15 和 25mg/日的固定剂量下），和安慰剂相比，没有证明托吡酯控制发作的有效性。 一般情况下，在这一群体中观察到的不良反应特点和在较大的儿童患者中观察到不良反应相似，尽管上述的婴儿/幼儿（1~24 个月）对照研究和一项开放、长期的扩展研究的结果表明，有些不良反应/毒性（未曾在较大儿童患者和成人中观察到的，即生长/增高迟缓）、特定临床实验室检查异常和其它不良反应/毒性的频率/严重度大于在不同适应症的较大儿童患者或者成人研究中所得出的结果。这些婴幼儿患者的感染风险（任何托吡酯剂量组为 12%，安慰剂组为 0%）和呼吸系统疾病风险（任何托吡酯剂量组为 40%，安慰剂组为 16%）可能升高。至少 3%接受托吡酯治疗的患者报告、并且比安慰剂组患者发生率高 3%至

老年患者用药同成人。

1.妊娠分类 D 在人体中，托吡酯可穿过胎盘，且在脐带和母体血液中报告的药物浓度相似。妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生先天畸形的风险升高（如颅面缺陷，比如唇裂和/或腭裂、尿道下裂和各种身体系统异常）。在本品单药治疗和联合治疗时都有报告。另外，其他研究数据显示，与单药治疗相比，托吡酯与抗癫痫药物（AED）联合治疗时的致畸风险升高。在所有剂量中都观察该风险，且据报告，该影响具有剂量依赖性。在接受托吡酯治疗且生育了患有先天性畸形儿童的妇女中，在后续妊娠中暴露于托吡酯时，出现畸形的风险似有增加。使用 AED（包括托吡酯）可能增加早产的风险。与没有接受抗癫痫药物（AED）的人群相比，登记数据显示使用托吡酯单药疗法，婴儿低出生体重（<2500 克）患病率更高。一项妊娠登记研究报告，子宫内暴露于托吡酯单药治疗的婴儿发生小于胎龄儿（SGA 定义：出生体重在矫正胎龄第 10 个百分位以下，以性别分层）的频率升高。在所有剂量中均观察到 SGA，且具有剂量依赖性。在妊娠期间接受更高剂量托吡酯的女性报告 SGA 的患病率更高。此外，与在妊娠后期（最后3 个月）之前停止使用托吡酯的女性相比，妊娠后期继续使用托吡酯的

体征和症状 曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视物模糊、复视、精神损害、困倦、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有包括本品的多药使用过量后死亡的报告。本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。已报道托吡酯最高的过量剂量在 96~110g 之间且导致患者 20~24 小时的昏迷，3~4 天后痊愈。 治疗 如果发生药物过量，应停用托吡酯并给予一般支持治疗，直至临床毒性减轻或消退。洗胃仅在医疗专业人员判断和操作下进行。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。建议与毒物控制中心联系（如有），以获得管理药物过量的最新建议。详细请见说明书。

毒理研究：在小鼠、大鼠、犬和家免中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服剂量增至300mg/kg，服用21个月时)．并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化(口服托吡酯剂量增至120mg/kg/日，24个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。尽管在剂量较低时(8mg/kg/日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生育能力有影响。与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组(20、100和500mg/kg/日)发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至20mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔体重和/或骨骼骨化减少)，在400mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用(肢体和足趾缺损)。在家兔中，剂量低至10mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，低至35mg/kg/日时可观察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日时可观察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。在大鼠和家免中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在幼鼠的发育期(婴儿、儿童、青春期)内，托吡酯的口服剂量至300mg/kg/日时，毒性结果与成年大鼠相似(饲料摄取量下降和体重增加减慢、小叶中央性肝细胞增生、轻度膀胱内上皮增生)。对长骨(胫骨)生长或骨(股骨)密度、断奶前和再生的发育、神经系统发育(包括记忆力和学习能力评定)、交配和生育力或剖腹产参数无相关作用。在组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。

36 个月。