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替米沙坦氢氯噻嗪片

【5盒装】复方*7片

苏州中化药品

国药准字H20110157

对本品活性成份或任何辅料过敏者； •对其他磺胺衍生物过敏(因为氢氯噻嗪是一种磺胺衍生物)； •妊娠期第二个 3 个月、第三个 3 个月以及哺乳期(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)； •胆汁郁积性疾病以及胆道梗阻性疾病； •重度肝功能损伤； •重度肾功能损伤(肌酐清除率 ＜ 30 ml/min)； •难治性低钾血症、高钙血症

处方

苏州中化药品工业有限公司

江苏省苏州高新区永安路66号

本品为椭圆形双层片，一层为白色或类白色，一层为红色。

本品为复方制剂，其组份为替米沙坦和氢氯噻嗪。

运动员慎用。 肝功能损伤：对于伴有胆汁郁积性疾病、胆道梗阻性疾病以及严重肝功能衰竭的患者不应使用替米沙坦氢氯噻嗪片(见【禁忌】)，这是因为替米沙坦大部分经胆汁排泄。预期上述患者的替米沙坦肝脏清除率将降低。 此外，伴有肝功能损伤以及进展性肝脏疾病的患者应谨慎使用替米沙坦氢氯噻嗪片，这是因为电解质和液体平衡的轻度改变即可能诱发肝昏迷。尚无替米沙坦氢氯噻嗪片用于肝功能损伤患者的临床经验。 肾血管性高血压：对于患有双侧肾动脉狭窄或者孤立功能肾患肾动脉狭窄的患者，使用可影响肾素-血管紧张素一醛固酮系统的药物时发生严重低血压以及肾功能损伤的危险性将增加。详见说明书。

高血压

片剂

文乐宁

国产

固定剂量复方制剂 在国外一项随机对照试验中，所报告的不良事件总体发生率在替米沙坦氢氯噻嗪片治疗组以及替米沙坦单药治疗组之间是相似的，该项随机对照试验共纳入 1471 例患者，其中 835 例接受替米沙坦 + 氢氯噻嗪治疗，636 例接受替米沙坦单药治疗。未确定不良事件的剂量相关关系，不良事件与性别、年龄以及种族之间无相关关系。 所有临床试验中报告的发生率在替米沙坦 + 氢氯噻嗪治疗组明显高于安慰剂治疗组(p ≤ 0.05)的不良反应依照系统器官分类在下表中列出。已知在单独给予替米沙坦氢氯噻嗪片成份之一即替米沙坦或氢氯噻嗪时会发生、但在临床试验中未观察到的不良反应可能会在替米沙坦氢氯噻嗪片治疗期间发生。详见说明书。

密封、室温、干燥处保存。

100

锂：有报告显示，锂与血管紧张素转换酶抑制剂合用期间可发生血清锂离子浓度的可逆性升高以及毒性反应。有极少数病例在锂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂合用期间也观察到了上述情况。此外，噻嗪类利尿剂可导致锂的肾脏清除率降低，其结果是，当锂与替米沙坦氢氯噻嗪片合用时发生锂毒性反应的危险性亦相应升高。因此，只有在严格的医学监测下才可合用锂与替米沙坦氢氯噻嗪片，但不推荐二者合用。如果必需合用，则建议在合用期间监测血清锂离子水平。 与钾流失以及低钾血症相关的药物(如其他排钾利尿剂、缓泻药、皮质激素、促肾上腺皮质激素、两性霉素、甘珀酸、青霉素 G 钠、水杨酸及其衍生物)：如果将这些药物与氢氯噻嗪-替米沙坦复方制剂一起处方给患者，则建议监测其血钾水平。这些药物可增强氢氯噻嗪对血清钾离子浓度的影响(见【注意事项】)。 可升高血钾水平或诱发高钾血症的药物(如：血管紧张素转换酶抑制剂、保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代品、环孢霉素或其他药物如肝素钠)如果将这些药物与氢氯噻嗪-替米沙坦复方制剂一起处方给患者，则建议监测其血钾水平。基于使用其他抑制肾素血管紧张素系统的药物的经验，合用上述药物可导致血清钾离子浓度的升高(见【注意事项】)。详见说明书。 受血钾紊乱影响的药物：当替米沙坦氢氯噻嗪片与受血钾紊乱影响的药物(如洋地黄糖苷、抗心律失常药)以及下列可诱发尖端扭转型室性心动过速的药物(包括部分抗心律失常药)合用时，建议定期监测血钾水平及心电图，低钾血症是尖端扭转型室性心动过速的易感因素。

以正常血压大鼠和犬为实验对象，进行了合用替米沙坦和氢氯噻嗪的临床前安全性试验，给药剂量的暴露量与临床有效浓度范围的暴露量相似，未观察到两药分别使用安全性特征以外的情况。所观察到的毒理学结果似乎与人体治疗使用不相关。 毒理学所见包括：红细胞参数(红细胞、血红蛋白、红细胞压积)降低、肾脏血流动力学改变(血尿素氮和肌酐水平升高)、血浆肾素活性升高、球旁细胞肥大/增生以及胃粘膜损伤。均为血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床前试验中已知的毒理学结果。通过口服补充盐分及动物的分组饲养就可以预防/减轻胃损伤。观察到犬的肾小管扩张和萎缩。研究者认为这些发现是由于替米沙坦的药理学活性造成的。 无证据显示替米沙坦在体外研究中具有诱变性以及相关的致畸活性，亦无证据显示替米沙坦在大鼠和小鼠中具有致癌性。在部分试验模型中进行的氢氯噻嗪研究显示可疑的基因毒性或致癌效应证据。然而，氢氯噻嗪在人体内使用的广泛经验未能显示其可导致新生物发生率增加。 有关替米沙坦/氢氯噻嗪复方制剂的胎儿毒性潜力可参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。 药效学特性 药物治疗学分组：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂，ATC 编码：C09DA 替米沙坦氢氯噻嗪片是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(替米沙坦)与一种噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)的复方制剂。这两种成份的复方制剂具有累加的抗高血压效应，与两种成份单独使用相比，复方制剂降压作用更强。在整个治疗剂量范围内，替米沙坦氢氯噻嗪片每日一次给药可产生有效的平稳的降压作用。 替米沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ受体亚型 1(AT1)拮抗剂。替米沙坦通过与 AT1受体亚型(血管紧张素Ⅱ的已知作用是通过与该 AT1受体的结合而发挥。)的特异性结合位点进行高亲和力结合而取代血管紧张素Ⅱ。替米沙坦在 AT1受体部位未显示出部分激活活性。替米沙坦选择性地与 AT1受体结合，且这一结合作用是长效的。替米沙坦与包括 AT2以及其他特征较少的 AT 受体在内的任何其他受体均无亲和力。这些受体的功能尚不明确，由血管紧张素Ⅱ过度刺激引起的效应也不得而知。使用替米沙坦治疗时血管紧张素Ⅱ浓度升高，血浆醛固酮水平降低。替米沙坦既不会抑制人体血浆肾素水平，亦不会阻断离子通道。替米沙坦对血管紧张素转换酶(激肽酶Ⅱ)无抑制作用，该酶可降低缓激肽水平。因此，预期替米沙坦不会增强缓激肽所介导的不良反应。 给予健康志愿者 80 mg 替米沙坦几乎完全抑制了血管紧张素Ⅱ所诱发的升压作用。该抑制作用维持 24 小时以上，在给药后最长至 48 小时仍可测量到该作用。 在首次给药后，替米沙坦的抗高血压活性在 3 小时内渐趋显著。通常在开始治疗后 4-8 周达到最大降压效应，并在长期治疗中维持该最大效应。动态血压监测显示，替米沙坦的抗高血压效应于给药后稳定持续 24 小时以上，包括下次给药前的最后 4 小时。这一点通过测量发生最大效应时的血压值以及紧随下次给药前的血压值得到了证实(在安慰剂对照临床试验中，给予 40 和 80 mg 替米沙坦时谷/峰比值始终高于 80%)。 替米沙坦可降低高血压患者的收缩压及舒张压而不影响脉率。替米沙坦的抗高血压效应与其他种类抗高血压药物中的代表药物是相似的(这一点在就替米沙坦与氨氯地平、阿替洛尔、依那普利、氢氯噻嗪以及赖诺普利的降压作用进行比较的临床试验中已得到证实)。 突然停止替米沙坦治疗时，血压在数天内逐渐恢复至治疗前水平，未发现任何反跳性高血压的证据。在直接就抗高血压药物替米沙坦以及血管紧张素转换酶抑制剂进行比较的临床试验中发现，接受替米沙坦治疗患者的干咳发生率显著低于接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者。 替米沙坦对于死亡率以及心血管患病率的影响目前尚不清楚。 氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂的抗高血压作用机理目前尚不完全明确。它可以影响肾小管对电解质的再吸收，并以近似相等的数量直接增加钠和氯的排泄。氢氯噻嗪的利尿作用可以降低血容量、提高血肾素活性、增加醛固酮分泌，其结果是增加尿液中钾和碳酸氢盐的流失，降低血钾浓度。根据推测在与替米沙坦合用时，可以通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统而逆转与此类利尿剂相关的钾流失。氢氯噻嗪的利尿作用在服药 2 小时后出现，利尿作用高峰则出现于服药后 4 小时，作用持续约 6-12 小时。 流行病学研究显示，氢氯噻嗪的长期治疗可降低心血管病的死亡率和患病率。 替米沙坦/氢氯噻嗪固定剂量复方制剂对死亡率和心血管病患病率的影响目前尚不清楚。

儿童及青少年用药：替米沙坦氢氯噻嗪片在儿童以及年龄最高至 18 岁的青少年中的安全性及有效性尚未确定。

替米沙坦的药代动力学特性在老年患者与年龄低于 65 岁的患者之间无差别。无需进行剂量调整。

妊娠(见【禁忌】)：尚无有关在妊娠妇女中使用替米沙坦氢氯噻嗪片的充足资料。动物试验未显示替米沙坦氢氯噻嗪片具有致畸效应，但显示胎儿毒性。因此，作为一项预防措施，在妊娠前 3 个月最好不要使用替米沙坦氢氯噻嗪片。应在计划妊娠之前采取适宜的替代疗法。 在妊娠期第二个 3 个月、第三个 3 个月，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致发育中胎儿的损伤甚至死亡，因此，在妊娠期第二个 3 个月、第三个 3 个月禁止使用替米沙坦氢氯噻嗪片。一旦确诊妊娠，应尽快停用替米沙坦氢氯噻嗪片。 噻嗪类利尿剂可通过胎盘屏障并出现于脐带血中。它们可引起胎儿电解质紊乱并可能出现在成人中发生的其他反应。已有母体使用噻嗪类利尿剂治疗而发生新生儿血小板减少症以及胎儿、新生儿黄疸的病例报告。 哺乳(见【禁忌】)：由于目前尚不清楚替米沙坦是否经乳汁排泄，因此在哺乳期间禁用替米沙坦氢氯噻嗪片。噻嗪类利尿剂出现在人乳中并可抑制泌乳。

应对患者进行密切监测，并进行对症及支持性治疗。根据服用替米沙坦氢氯噻嗪片的时间以及症状的严重程度确定所采取的治疗措施。建议的措施包括催吐和/或洗胃。过量时采用活性炭吸附是有效的。应经常监测血清电解质及肌酐水平。一旦发生低血压，应使患者处于仰卧位，并迅速补充盐和血容量。 预期替米沙坦过量的最常见临床表现为低血压和心动过速，也可能发生心动过缓。氢氯噻嗪过量则会出现过度利尿所致的电解质耗竭(低钾血症/低氯血症)和脱水。替米沙坦氢氯噻嗪片过量的最常见体征和症状为恶心和嗜睡。 低钾血症可导致肌肉痉挛和/或与伴随使用洋地黄糖苷或某些抗心律失常药物相关的重度心律失常。 尚无人类过量使用替米沙坦时的相关资料。血液透析并不能清除替米沙坦。血液透析能在何种程度上清除氢氯噻嗪亦未确定。

以正常血压大鼠和犬为实验对象，进行了合用替米沙坦和氢氯噻嗪的临床前安全性试验，给药剂量的暴露量与临床有效浓度范围的暴露量相似，未观察到两药分别使用安全性特征以外的情况。所观察到的毒理学结果似乎与人体治疗使用不相关。 毒理学所见包括：红细胞参数(红细胞、血红蛋白、红细胞压积)降低、肾脏血流动力学改变(血尿素氮和肌酐水平升高)、血浆肾素活性升高、球旁细胞肥大/增生以及胃粘膜损伤。均为血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床前试验中已知的毒理学结果。通过口服补充盐分及动物的分组饲养就可以预防/减轻胃损伤。观察到犬的肾小管扩张和萎缩。研究者认为这些发现是由于替米沙坦的药理学活性造成的。 无证据显示替米沙坦在体外研究中具有诱变性以及相关的致畸活性，亦无证据显示替米沙坦在大鼠和小鼠中具有致癌性。在部分试验模型中进行的氢氯噻嗪研究显示可疑的基因毒性或致癌效应证据。然而，氢氯噻嗪在人体内使用的广泛经验未能显示其可导致新生物发生率增加。 有关替米沙坦/氢氯噻嗪复方制剂的胎儿毒性潜力可参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。 药效学特性 药物治疗学分组：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂，ATC 编码：C09DA 替米沙坦氢氯噻嗪片是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(替米沙坦)与一种噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)的复方制剂。这两种成份的复方制剂具有累加的抗高血压效应，与两种成份单独使用相比，复方制剂降压作用更强。在整个治疗剂量范围内，替米沙坦氢氯噻嗪片每日一次给药可产生有效的平稳的降压作用。 替米沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ受体亚型 1(AT1)拮抗剂。替米沙坦通过与 AT1受体亚型(血管紧张素Ⅱ的已知作用是通过与该 AT1受体的结合而发挥。)的特异性结合位点进行高亲和力结合而取代血管紧张素Ⅱ。替米沙坦在 AT1受体部位未显示出部分激活活性。替米沙坦选择性地与 AT1受体结合，且这一结合作用是长效的。替米沙坦与包括 AT2以及其他特征较少的 AT 受体在内的任何其他受体均无亲和力。这些受体的功能尚不明确，由血管紧张素Ⅱ过度刺激引起的效应也不得而知。使用替米沙坦治疗时血管紧张素Ⅱ浓度升高，血浆醛固酮水平降低。替米沙坦既不会抑制人体血浆肾素水平，亦不会阻断离子通道。替米沙坦对血管紧张素转换酶(激肽酶Ⅱ)无抑制作用，该酶可降低缓激肽水平。因此，预期替米沙坦不会增强缓激肽所介导的不良反应。 给予健康志愿者 80 mg 替米沙坦几乎完全抑制了血管紧张素Ⅱ所诱发的升压作用。该抑制作用维持 24 小时以上，在给药后最长至 48 小时仍可测量到该作用。 在首次给药后，替米沙坦的抗高血压活性在 3 小时内渐趋显著。通常在开始治疗后 4-8 周达到最大降压效应，并在长期治疗中维持该最大效应。动态血压监测显示，替米沙坦的抗高血压效应于给药后稳定持续 24 小时以上，包括下次给药前的最后 4 小时。这一点通过测量发生最大效应时的血压值以及紧随下次给药前的血压值得到了证实(在安慰剂对照临床试验中，给予 40 和 80 mg 替米沙坦时谷/峰比值始终高于 80%)。 替米沙坦可降低高血压患者的收缩压及舒张压而不影响脉率。替米沙坦的抗高血压效应与其他种类抗高血压药物中的代表药物是相似的(这一点在就替米沙坦与氨氯地平、阿替洛尔、依那普利、氢氯噻嗪以及赖诺普利的降压作用进行比较的临床试验中已得到证实)。 突然停止替米沙坦治疗时，血压在数天内逐渐恢复至治疗前水平，未发现任何反跳性高血压的证据。在直接就抗高血压药物替米沙坦以及血管紧张素转换酶抑制剂进行比较的临床试验中发现，接受替米沙坦治疗患者的干咳发生率显著低于接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者。 替米沙坦对于死亡率以及心血管患病率的影响目前尚不清楚。 氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂的抗高血压作用机理目前尚不完全明确。它可以影响肾小管对电解质的再吸收，并以近似相等的数量直接增加钠和氯的排泄。氢氯噻嗪的利尿作用可以降低血容量、提高血肾素活性、增加醛固酮分泌，其结果是增加尿液中钾和碳酸氢盐的流失，降低血钾浓度。根据推测在与替米沙坦合用时，可以通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统而逆转与此类利尿剂相关的钾流失。氢氯噻嗪的利尿作用在服药 2 小时后出现，利尿作用高峰则出现于服药后 4 小时，作用持续约 6-12 小时。 流行病学研究显示，氢氯噻嗪的长期治疗可降低心血管病的死亡率和患病率。 替米沙坦/氢氯噻嗪固定剂量复方制剂对死亡率和心血管病患病率的影响目前尚不清楚。

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