适用人群
用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗
禁忌
对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。
性状
本品为蓝色(0.25g)或黄色(0.5g)椭圆形薄膜包衣片,片剂有单面刻痕,除去包衣后显白色或类白色。
注意事项
停药
根据当前的临床实践,如需停止服用左乙拉西坦,建议逐渐停药(例如:成人和体重50kg或以上的青少年每隔2~4周,每次减少500mg,每日2次;体重<50kg的儿童和青少年应每隔2周,每次减少10mg/kg,每日2次)。
血细胞计数
左乙拉西坦给药后,曾被描述过与之有关的血细胞计数下降(中性粒细胞减少、粒细胞缺乏、白细胞减少、血小板减少和全血细胞减少)。建议出现明显无力、发热、反复感染或凝血障碍的患者接受全血细胞计数的检测。
肾功能不全
对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要调整,对于严重肝功能损害,在选择服用剂量之前,需进行肾功能检测,患者的服用剂量需参照【用法与用量】。
自杀
曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀,自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。
因此,应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为,并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时,患者(及患者的护理人)应寻求医疗帮助。
儿科人群
在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而,在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。
对驾驶和应用机器影响
左乙拉西坦对驾驶和操作机器的能力有轻度或中度的影响。
由于个体敏感性差异,在治疗初始阶段或者剂量增加后,有些患者可能会出现嗜睡或者其他中枢神经症状。因而,对于这些患者,如果进行技巧性操作时,如驾驶汽车、操作机械,建议给予警示。在确定患者从事这些活动的能力不受影响之前,不建议患者驾驶汽车或操作机械。
不良反应
1.成人临床研究汇总的安全性数据表明,药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似,分别为46.4%和42.2%。其中,严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡,乏力和头晕,常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移,中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。 (详见内包装说明书)
相互作用
体外数据显示:治疗剂量范围内获得的高于Cmax水平的浓度时左乙拉西坦及其主要代谢物,既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂,也不是它们具有高亲合力的底物。因此,不易出现药代动力学相互作用。另外,左乙拉西坦不影响丙戊酸的体外葡萄苷酶作用。
左乙拉西坦血浆蛋白结合率低(<10%),不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所致临床显著性的相互作用。
临床药代动力学研究(苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒)和安慰剂对照临床试验中通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。详见药品内包装说明书。
药物药理
药理作用
左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用,并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用,这两种化学致惊厥剂能模拟一些伴有继发性全身发作的人复杂部分发作的特征。左乙拉西坦对复杂部分发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。
体外、体内试验显示,左乙拉西坦可抑制海马癫痫样突发放电,而对正常的神经元兴奋性无影响,提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步化和癫痫发作的传播。
左乙拉西坦在浓度高至10μM时,对多种已知受体(如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA)、再摄取位点和第二信使系统无亲和力。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响,不直接易化GABA能神经传递,但体外研究显示左乙拉西坦可对抗GABA激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性,并可部分抑制神经元细胞的N-型钙电流。
在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点,试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白SV2A,该蛋白被认为参与囊泡递质外排(出胞)。虽然左乙拉西坦结合SV2A的分子学意义尚不清楚,但是在听源性癫痫小鼠模型中,左乙拉西坦及其相关类似物与SV2A的亲和力存在强弱次序,该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与SV2A蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。
妊娠与哺乳期注意事项
有生育能力的女性
对于有生育能力的女性,应给予专家意见。当一名妇女计划怀孕时,应评估左乙拉西坦治疗。与所有抗癫痫药一样,应避免突然停用左乙拉西坦,因为这可能导致突发性癫痫发作,可能对孕妇和未出生的胎儿产生严重的后果。在可能的情况下,应首选单药治疗,因为多种抗癫痫药(AED)治疗的先天性畸形风险可能高于单药治疗,这取决于相关抗癫痫药。
孕妇
大量妊娠妇女暴露于左乙拉西坦单药治疗的上市后数据(超过 1800 名,其中超过 1500 名暴露于妊娠早期)未提示严重先天畸形风险显著增加。关于宫内暴露于左乙拉西坦单药治疗的儿童出生后其神经发育状况只有有限的证据。然而,目前的流行病学研究(针对大约 100 名儿童)并未提示神经发育障碍或延迟风险的增加。必须经过仔细评估认为是临床需要后,左乙拉西坦可在怀孕期间使用。
在这种情况下,建议使用最低有效剂量。妊娠期间的生理变化会影响左乙拉西坦的浓度。怀孕期间左乙拉西坦浓度降低已有报道。在妊娠晚期,左乙拉西坦浓度的降低更明显(最高降幅为妊娠前基线浓度的 60%)。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。
哺乳
左乙拉西坦可以从乳汁中分泌,所以,不建议病人在服药同时哺乳。若在哺乳期间左乙拉西坦治疗是必须的,则需权衡该治疗的获益/风险与哺乳的重要性。
生育能力
动物研究表明左乙拉西坦对生育能力无影响。但尚无临床研究资料,对人类生育能力的潜在风险不详。
药物过量
症状:
据观察有嗜睡、激动、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。
药物过量急救措施
在急性药物过量后,应采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚无左乙拉西坦的解毒剂。治疗需对症治疗,也可包括血液透析。透析排除的效果:左乙拉西坦60%,主要代谢产物74%。
药物毒理
毒理研究
遗传毒性
左乙拉西坦Ames试验、体外哺乳动物细胞CHO/HGPRT基因突变试验、CHO细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物(ucb L057)在Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验中结果均为阴性。详见药品内包装说明书。