[美达信]阿托伐他汀钙片 20mg*28片/盒

阿托伐他汀钙片

20mg*28片/盒

齐鲁

国药准字H20193144

1、活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高。 2、已知对本品中任何成分过敏。 3、妊娠 本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可能出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方阿托伐他汀钙。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物对胎儿的潜在危害(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。 4、哺乳期妇女 阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。

处方

齐鲁制药（海南）有限公司,齐鲁制药有限公司

海口市国家高新区南海大道273号-A,山东省济南市高新区旅游路8888号

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

本品主要成份为阿托伐他汀钙。 化学名称为：[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，β-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物

1.骨骼肌 阿托伐他汀钙和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。 与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同样伴有肌酸磷酸激酶(Creatine phosphokinase,CPK)超过正常值上限10倍以上)。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或细胞色素P450 3A4(Cytochrome P450 3A4,CYP 3A4)强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒(Human immunoddficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂)联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。 偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(Immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM)(一种自身免疫性肌病)的报告。免疫介导性坏死性肌病(IMNM)的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高(停用他汀后症状仍然存在)；肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。 对于任何弥慢性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用阿托伐他汀钙后仍存在时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确证/疑诊肌病，应中断阿托伐他汀钙治疗。 在他汀类药物(包括阿托伐他汀钙)治疗期间如果同时应用环孢霉素A、纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂联合应用(包括沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、替拉那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦)。烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物(见[药物相互作用])同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在上述联合用药的情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测并不能确保可以预防严重肌病的发生。详见说明书。

高胆固醇血症

片剂

美达信

国产

下列严重不良反应在本说明书其它部分另有详细描述： 横纹肌溶解与肌病(见[注意事项]) 肝酶异常(见[注意事项]) 临床不良反应 临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。 阿托伐他汀安慰剂对照临床试验共纳入16066名患者(阿托伐他汀钙n=8755，安慰剂n=7311，年龄从10岁到93岁，39%为女性；91%为高加索白人，3%为黑人，2%为亚洲人，4%为其他人种)，中位治疗期为53周；在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀钙组和安慰剂组分别有9.7%和9.5%的患者因不良反应停药。导致患者停药且阿托伐他汀钙组发生率高于安慰剂组的最常见的5种不良反应分别是：肌痛(0.7%)、腹泻(0.5%)、恶心(0.4%)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)升高(0.4%)和其他肝酶升高(0.4%)。 在不考虑因果关系的情况下，在阿托伐他汀钙安慰剂对照试验中(n=8755)最常见的(≥2%)且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎(8.3%)、关节痛(6.9%)、腹泻(6.8%)、四肢痛(6.0%)和泌尿道感染(5.7%)。表1总结了17项安慰剂对照试验中8755名接受阿托伐他汀钙治疗的患者发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应(不考虑因果关系)。详见说明书。

遮光、密封保存。

100

与他汀类可能产生相互作用的药物包括：人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦)、唑类抗真菌药(如伊曲康唑、酮康唑)、大环内酯类抗感染药(如红霉素、克拉霉素、泰利霉素)、贝特类调脂药(如吉非贝特、苯扎贝特)、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。 在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）强抑制剂(如克拉霉素、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂及伊曲康唑)(见[注意事项]项中的“骨骼肌”和[药理毒理])。 1.细胞色素P450 3A4(CYP3A4)强抑制剂：阿托伐他汀钙通过细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)(CYP 3A4)代谢。阿托伐他汀钙与细胞色素P450 3A4(CYP3A4)强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的影响程度。 克拉霉素：与阿托伐他汀钙单独用药比较，阿托伐他汀钙80mg与克拉霉素(500mg，每日二次)联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加(见[药理毒理])，因此应用克拉霉素的患者，建议阿托伐他汀每日剂量不超过20mg，阿托伐他汀钙用量>20mg时应谨慎使用(见[注意事项]项中的“骨骼肌”和[用法用量])。 蛋白酶抑制剂：与阿托伐他汀钙单独用药比较，阿托伐他汀钙与数个人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂组合联合用药以及与丙型肝炎蛋白酶抑制剂(特拉匹韦)联合用药时，阿托伐他汀AUC显著增加(见[药理毒理])。因此，对于使用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白海抑制剂替拉那伟＋利托那韦、或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦的患者，应避免联合应用阿托伐他汀钙。对于使用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂洛匹那韦＋利托那韦治疗的患者，应谨慎使用阿托伐他汀钙，并应使用最低必要剂量。对于使用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂沙奎那韦＋利托那韦、地瑞那韦＋利托那韦、福沙那韦、或福沙那韦＋利托那韦治疗的患者，阿托伐他汀钙的使用剂量不应超过20mg，并在使用时应谨慎。（见[注意事项]项中的“骨骼肌”和[用法用量]）。对于服用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙肝蛋白酶抑制剂波西普韦的患者，阿托伐他汀钙的使用剂量不应超过40mg，并建议进行密切的临床监测。详见说明书。

临床药理学 作用机制 阿托伐他汀钙是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的选择性、竞争性抑制剂。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的作用时将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的胆固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B（apo B）血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。 在动物模型中，阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数以增强低密度脂蛋白（LDL）的摄取和分解代谢；阿托伐他汀钙也降低低密度脂蛋白（LDL）生产和低密度脂蛋白（LDL）颗粒数。本品可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolemia FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。 阿托伐他汀钙降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B（Apo B）水平。本品也降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和甘油三酯（TG）水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A-1（ApoA-1）水平有所升高。阿托伐他汀钙降低单纯高甘油三酯（TG）血症患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、载脂蛋白B（Apo B）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C），并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。阿托伐他汀钙可降低β脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。 药效学 阿托伐他汀钙及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C）降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定(见[用法用量])。 非临床毒理学

本品在儿童/青少年的治疗经验仅限于少数(10到17岁)杂合子型家族性高脂血症。阿托伐他汀钙在儿童/青少年患者人群的推荐起始剂量为10mg/日，剂量在20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，阿托伐他汀钙用于儿童/青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料，尚未进行阿托伐他汀钙用于青春期前或者小于10岁患者人群的对照临床试验。

临床研究中39828名服用阿托伐他汀钙的患者，15813名(40%)≥65岁，2880名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因素，因此阿托伐他汀钙应用于老年人群应谨慎。

妊娠 禁止孕妇或可能受孕的育龄妇女服用阿托伐他汀钙。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯(TG)水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。 目前缺乏足够的阿托伐他汀钙在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天性异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值，但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险，同时89%的患者怀孕前即开始用药，但获知怀孕后的3个月内停止用药。 阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日，兔子剂量高达100mg/kg/日，阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)计算，这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(见[禁忌]，妊娠)。 在一项研究中，大鼠的给药剂量是20，100，或225mg/kg/日，从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶)，母亲的给药剂量为225mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日，幼畜第4天和21天的体重下降；母亲的给药剂量为225mg/kg/日在出生、第4天、21天和91天的幼畜体重下降；幼畜发育延迟(剂量为100mg/kg/日出现罗特尔综合症，而225mg/kg/日出现听觉惊跳反应；剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。 他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和已被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿的潜在风险，在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。 哺乳期妇女 阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重的不良反应，因此服用本品的母亲不应哺乳(见[禁忌])。

本品过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于阿托伐他汀钙与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加阿托伐他汀钙的清除。

非临床毒理学 致癌、致畸、生殖损害 在大鼠进行的一项2年研究中，给予大鼠的剂量水平10，30，和100mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。这个剂量显示的血浆曲线下面积(0-24)值约为口服最大剂量80mg后人类平均血浆药物暴露的16倍。 在小鼠进行的一项2年研究中，给药剂量是100，200，或400mg/kg/日，导致高剂量的雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加。这些发现发生在血浆曲线下面积(0-24)值约为人体暴露80mg口服剂量后平均血浆药物浓度的6倍。 在体外研究中，阿托伐他汀在下列有或无代谢活性的实验中无致突变或致畸：用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌进行的Ames实验，在中国仓鼠肺细胞中进行的次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶症（Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase，HGPRT）促突变测定分析，及在中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测定分析。阿托伐他汀在小鼠体内微核试验中是阴性的。 在大鼠中进行的剂量高达175mg/kg/日(人体暴露量的15倍)的研究中，阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响。给予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日(为给予人80mg剂量时的曲线下面积的16倍)，共3个月，其中有2只大鼠附睾发育不全和无精；30和100mg/kg/日剂量组的睾丸重量显著下降，100mg剂量组的附睾重量下降。在交配前给予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，而畸形精子增加。给予犬10、40或120mg/kg/日阿托伐他汀两年，对精液参数或生殖器官的组织病理学未产生不良影响。

24个月