[倍特罗]盐酸度洛西汀肠溶胶囊 20mg*8粒*2板/盒

盐酸度洛西汀肠溶胶囊

20mg*8粒*2板/盒

倍特

国药准字H20203191

过敏 度洛西汀肠溶胶囊禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成份过敏的患者。 单胺氧化酶抑制剂 由于增加发生五羟色胺综合征的危险，所以将要服用本品治疗精神疾病或停用本品5天内，禁用MAOI。MAOI停药14天内也应禁用本品。 由于增加发生五羟色胺综合征的危险，所以正在使用MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝）的患者也应禁用本品。 未经治疗的窄角型青光眼 临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

处方

成都倍特药业股份有限公司

成都市双流西南航空港经济开发区空港四路1166号

本品内容物为白色或类白色球状肠溶颗粒。

本品主要成分为盐酸度洛西汀。 化学名称：(3S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐

青少年和年轻成人的自杀想法和自杀行为 中国尚未批准度洛西汀用于儿童及青少年患者。 成年、儿童抑郁症患者，无论是否接受抗抑郁药物治疗，都可能发生抑郁症状恶化和/或出现自杀想法与自杀行为（自杀）或行为的异常改变，在病情显著缓解前这种风险将持续存在。自杀是抑郁症及其它精神疾病伴有的风险，这些疾病本身是自杀的最明显前兆。长期以来认为某些特定人群的治疗早期，抗抑郁药物可能会诱发抑郁症状恶化或导致自杀。 综合分析抗抑郁药物短期安慰剂对照试验（SSRI及其它抗抑郁药）表明，抗抑郁药增加有抑郁症及其它精神疾病的儿童、青少年和年轻成人（年龄为18-24岁）的自杀想法和自杀行为（自杀）的风险。短期研究还显示，与安慰剂相比，抗抑郁药不增加年龄大于24岁成人的自杀风险；与安慰剂相比，抗抑郁药治疗降低年龄大于65岁成人患者的自杀风险。详细请见说明书。

治疗抑郁症；治疗广泛性焦虑障碍。

胶囊剂

倍特罗

国产

直立性低血压由于临床试验进行的条件不同，试验中观察到的不良反应与另一种药物的不良反应发生率进行比较，也无法反映实际的不良反应发生率。 所述不良反应发生率表示在接受治疗时至少出现一次不良反应的患者比例。基准测试后，若在接受治疗时出现新发或加重反应，应接受紧急治疗。研究中所报告的反应未必由治疗引起，而且频率无法反映调查者对因果关系的评价（评估）。 成人——以下数据为在安慰剂对照试验中，患者服用度洛西汀后的药物暴露量，适应症分别为抑郁症（N=3779），广泛性焦虑障碍（N=1018）以及其他四个在国外批准的适应症（N分别为503、600、906和1294）。研究人群年龄为17岁至89岁；抑郁症、广泛性焦虑障碍以及其他四个在国外批准的适应症分别占65.7%，60.8%，60.6%，42.9%，和94.4%的女性，以及81.8%，72.6%，85.3%，74%和85.7%的白人。大部分患者使用剂量为60mg/日至120mg/日。以下数据不包括超过65岁患者对治疗广泛性焦虑障碍疗效的试验结果，但老年患者样本中的不良反应整体与成年患者相似。 儿童和青少年——以下是在安慰剂对照试验中，儿科患者服用度洛西汀10周的数据，抑郁症（N = 341），广泛性焦虑障碍（N = 135）。研究对象（N = 476）年龄为7至17岁，年龄在7岁至11岁之间的儿童占42.4%，有50.6%的女童，68.6%的白人。在安慰剂对照的急性试验中，患者服用30mg/日至120mg/日。在一项针对抑郁症和广泛性焦虑障碍患者的临床试验中，儿科患者（年龄7至17岁）总计822例，7至11岁儿童占41.7%，女童占51.8%，试验周期长达36周，其中大部分患者每日服用剂量为30至120 mg。 成人安慰剂对照试验中止治疗原因及不良反应报告 抑郁症——在一项关于抑郁症患者的安慰剂对照试验中，服用度洛西汀的患者中，约8.4%（319/3779）因不良反应停药，相比于安慰剂组只有4.6%（117/2536）的患者停药。恶心（度洛西汀1.1%，安慰剂0.4%）是报告中导致停药最常见的不良反应，且与服药剂量有关（如，停止服药的患者中至少有1%的患者发生过此类反应，至少是安慰剂组的两倍）。 广泛性焦虑障碍——在一项关于广泛性焦虑障碍患者的安慰剂对照试验中，服用度洛西汀的患者中，约13.7%（139/1018）因不良反应停药，相比于安慰剂组只有5.0%（38/767）的患者停药。报告中停药的原因为常见不良反应，包括恶心（度洛西汀3.3%，安慰剂0.4%）和头晕（度洛西汀1.3%，安慰剂0.4%），且与剂量有关。 成人常见不良反应 针对所有已批准适应症的问卷试验——服用度洛西汀最常见的不良反应为恶心、口干、嗜睡、便秘、食欲下降、多汗（不良反应发生率大于5%，且为安慰剂的2倍）。详细请见说明书。

30℃以下保存。

100

度洛西汀主要通过CYP1A2和CYP2D6代谢。 CYP1A2抑制剂 度洛西汀60mg与氟伏沙明100mg（强CYP1A2抑制剂）联合应用于男性受试者（n=14）时，度洛西汀AUC增加约6倍，Cmax增加约2.5倍，t1/2增加约3倍。其它对CYP1A2代谢有抑制作用的药物包括：西米替丁、喹诺酮类抗生素例如环丙沙星、依诺沙星。 CYP2D6抑制剂 合并使用度洛西汀（40mg每日一次）和帕罗西汀（20mg每日一次）增加度洛西汀AUC约60%，帕罗西汀剂量越大，抑制作用越强。其他强CYP2D6抑制剂（如氟西汀，奎尼丁）会有类似作用。 CYP1A2和CYP2D6双重抑制 CYP2D6代谢能力差的受试者（n=14）同时服用度洛西汀40mg每日两次和氟伏沙明100mg时，度洛西汀AUC和Cmax升高6倍。 干扰凝血的药物（如NSAID，阿司匹林和华法林） 血小板释放的五羟色胺在凝血过程中扮演重要角色。流行病学研究（病例对照和队列设计）证明，使用干扰五羟色胺再摄取的精神类药物与上消化道出血有联系。也表明同时使用NSAID或阿司匹林会加大出血的危险。SSRI和SNRI合并华法林使用时，有凝血功能改变包括出血的报道。在稳定状态下，在华法林（2~9mg每日一次）与度洛西汀60mg或120mg每日一次合并使用达14天的健康受试者（n=15）中，国际化标准比率（INR）变化与基线相比没有明显差异（平均INR改变范围为0.05至+0.07）。度洛西汀没有改变总R-华法林和总S-华法林（蛋白结合药物和游离药物）药代动力学（AUCτ,ss，Cmax,ss，Tmax,ss），接受华法林治疗的患者在开始或停用度洛西汀治疗时需仔细监测。 劳拉西泮 稳定状态的度洛西汀（60mg每12h一次）与劳拉西泮（2mg每12h一次）合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合治疗的影响。 替马西泮 稳定状态的度洛西汀（20mg每天睡前一次）与替马西泮（30mg每天睡前一次）合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合治疗的影响。 影响胃酸的药物 度洛西汀有肠溶包衣，在胃肠道中只有pH超过5.5时才会释放。在极端的胃酸环境下，如果没有肠溶包衣保护，可能会水解形成萘酚。在胃排空减慢的患者（如某些糖尿病患者）中使用度洛西汀时需要小心。升高胃肠道pH值的药物会导致度洛西汀提前释放。然而，口服度洛西汀40mg，同时使用含铝和镁制酸剂（51mEq）或法莫替丁时，度洛西汀吸收的速度和程度无显著改变。目前还不知道服用质子泵抑制剂是否会影响度洛西汀的吸收。 通过CYP1A2代谢的药物 体外药物相互作用研究证明，度洛西汀对CYP1A2活性无诱导作用。因此，虽然未进行有关酶诱导作用的临床研究，预计不会出现CYP1A2底物（例如茶碱、咖啡因）代谢增加的情况。体外研究表明，度洛西汀是CYP1A2同功酶的抑制剂，而且在两个研究当中当同时服用度洛西汀60mg每日两次给药时，茶碱的AUC增加7%（90%置信区间，1~15%）和20%（90%置信区间，13~27%）。 通过CYP2D6代谢的药物 度洛西汀是中度的CYP2D6抑制剂，当度洛西汀60mg每日两次与去甲丙咪嗪（一种CYP2D6底物）50mg单剂量一起使用时，去甲丙咪嗪AUC增高3倍。 通过CYP2C9代谢的药物 在体外，度洛西汀并不抑制CYP2C9酶的活性。尽管未进行相关的临床研究，但可预见不会出现CYP2C9底物代谢抑制现象。 通过CYP3A代谢的药物 体外研究结果表明，度洛西汀并不抑制CYP3A酶的活性。尽管未进行相关的临床研究，但可预见不会出现CYP3A酶底物增加或减少现象。 通过CYP2C19代谢的药物 体外研究结果证明，治疗浓度的度洛西汀并不抑制CYP2C19的活性。尽管未进行相关的临床研究，但可预见不会出现CYP2C19底物代谢抑制。 单胺氧化酶抑制剂 见【用法用量】和【禁忌】。 五羟色胺药物 基于包括度洛西汀在内的SSRI和SNRI的作用机制，合并使用会影响五羟色胺神经递质系统药物，包括曲坦类、利奈唑胺（一种抗菌药是可逆的非选择性MAOI）、锂盐、曲马多或圣约翰草时需要慎重，不推荐同时使用度洛西汀和其他SSRI、SNRI或色氨酸。 曲坦类药物 上市后SSRI合并曲坦类药出现五羟色胺综合征的报告很少。如果临床上需要同时使用度洛西汀和曲坦类药物，建议仔细观察，特别是开始用药和剂量增加时。 酒精 当度洛西汀和酒精分开摄入导致两者峰浓度重叠时，度洛西汀不加酒精所造成的精神或运动技巧损害。 中枢神经系统药物 见【注意事项】。 与血浆蛋白高度结合的药物 因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合，正接受其他高血浆蛋白结合药物治疗的患者，服用度洛西汀时，可能会增加其他药物的游离浓度，可能会导致药物的不良反应。然而，度洛西汀（60或120mg）与血浆蛋白高度结合的药物华法林（2~9mg）同时服用时，不会显著改变总S-华法林或总R-华法林（蛋白结合药物和游离药物）的INR和药代动力学。

作用机制 度洛西汀是一种选择性的五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统五羟色胺与去甲肾上腺素功能有关。 药效学 临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，度洛西汀与多巴胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体、组胺受体、阿片受体、谷氨酸受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。 度洛西汀是一类可影响尿道阻力的药物。如果度洛西汀治疗过程中出现迟疑，需要考虑可能与药物有关。 致癌性，遗传突变和生殖能力损害 致癌性——大鼠和小鼠掺食法给予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天（相当于MRHD的11倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的6倍）时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加，无影响剂量为50mg/kg/天（根据mg/m2推算，相当于MRHD的4倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的2倍）。雄性小鼠在度洛西汀剂量为100mg/kg/天（相当于MRHD的8倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的4倍）时，未见肿瘤发生率增加。 雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别为27mg/kg/天（相当于MRHD的4倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的2倍）和36mg/kg/天（相当于MRHD的6倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的3倍）时，未见肿瘤发生率增加。 遗传突变——度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、中国仓鼠骨髓细胞姊妹染色单体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖能力损害——雌性或雄性大鼠在交配前和交配中经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天（MRHD的7倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的4倍），未见对交配或生育力的影响。 大鼠和家兔致畸敏感期经口给予度洛西汀达45mg/kg/天（根据mg/m2推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的7倍和15倍），可见胎仔体重降低，未见致畸作用。无影响剂量为10mg/kg/天（根据mg/m2推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的2倍和3倍）。

对于儿童患者的疗效和安全性尚不清楚。如果考虑在儿童青少年中使用度洛西汀，必须权衡潜在的风险和临床需要。

在参与度洛西汀治疗抑郁症的临床研究的2418例患者中，5.9%（143）为65岁或以上年龄的患者。这些患者和年轻患者间未观察到安全性和疗效方面的显著差异，其它临床方面的报告也没有发现老年人群和年轻人之间的明显差异，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。包括度洛西汀在内的SSRI和SNRI与老年患者中出现的有临床意义的低钠血症相关。 对所有参加安慰剂对照研究的患者进行分析，度洛西汀组患者的跌倒率高于安慰剂组。跌倒风险的增加与患者具有跌倒的潜在风险成正比，且随着年龄的增长和增加。因为合并用药、共存疾病和步态紊乱等跌倒相关风险因素在老年人中更普遍的存在，所以在度洛西汀的治疗过程中，年龄增长本身对跌倒的影响尚不清楚。已报道的跌倒的严重后果包括骨折和住院治疗。 比较健康老年女性（65~77岁）与健康中年女性（32~50岁）单次口服40mg度洛西汀后的药代动力学，其最大血浆浓度（Cmax）无差异，但老年女性的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）稍高（约25%），并且半衰期延长4小时。人群药代动力学分析提示：从25至75岁中，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1%。但是年龄作为一个预测因素，仅能解释患者间个体差异的很小部分。无需根据年龄调整剂量。

妊娠 致畸作用，属FDA妊娠安全分级C类——在动物生殖研究中，发现度洛西汀对胚胎/胎儿和出生后的发育有不良影响（见【药理毒理】）。 目前尚无充分的以妊娠妇女为对照的临床研究。在动物实验中，对妊娠大鼠和兔在胚胎形成期给予口服度洛西汀，剂量为人推荐剂量（MRHD）120 mg每日的4至7倍，胎儿体重出现下降，但无致畸性。妊娠大鼠在整个孕期和哺乳期予以口服度洛西汀，在剂量30mg/kg/日时（相当于MRHD5倍，按照mg/m2计相当于人体剂量120mg/日的2倍），幼崽出生后存活1天、出生时和哺乳期的体重下降；无效应剂量为10mg/kg/日。而且，母体使用度洛西汀的剂量达到30mg/kg/日时，幼崽的行为表现与反应性的增高一致，如对噪音的惊诧反应增强，自主活动的习惯性降低。但母体使用度洛西汀对子代断奶后的生长和生殖行为没有负面影响。由于缺乏足够的、设计良好的孕期女性对照研究，因此，只有在权衡对胎儿潜在的受益超过风险时，才考虑在母孕期使用度洛西汀。近期服用度洛西汀的母亲，其新生儿可能发生如下停药症状，包括肌张力下降、震颤、紧张不安、喂养困难、呼吸窘迫和癫痫发作。 非致畸效应——在妊娠中期三个月暴露于SSRI或SNRI的新生儿会出现并发症，导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食。这些并发症在出生后会立刻发生。已报道的临床发现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作、体温不稳、喂养困难、呕吐、低血糖症、肌张力下降、肌张力增高、反射亢进、震颤、反应过度、易怒、哭闹不止。这些情况或者是SSRI和SNRI的直接毒性作用所致或者可能是药物的戒断反应。应当注意的是，在某些病例中，其临床表现与五羟色胺综合征一致。 动物数据——动物生殖研究中，度洛西汀已被证明对胚胎/胎儿及新生儿有不良影响。 对任何大鼠或兔口服给予度洛西汀，剂量为45mg/kg/天（根据mg/m2计算，大鼠的剂量为MRHD的4倍，兔的剂量为MRHD的7倍），未见致畸性。可见幼崽体重降低，无作用剂量为10mg/kg/天（根据mg/m2计算，大鼠剂量与MRHD相同，兔的剂量为MRHD的2倍）。 在妊娠期和哺乳期全程对妊娠大鼠口服给予度洛西汀，剂量为30 mg/kg/天 (MRHD的两倍)，出生当天及存活至产后第1天的幼崽出现体重下降。无作用剂量为10 mg/kg/天。母体药物暴露剂量为30 mg/kg/时，幼崽反应更为敏感，如对噪声的惊吓反应增加，运动活动减少。度洛西汀不影响子代断奶后的生长和繁殖能力。 妊娠女性在妊娠晚期接受度洛西汀治疗时，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真的评价。可考虑在妊娠晚期逐渐停药。 分娩 度洛西汀对于人类分娩的影响尚不明确。因此，只有证实度洛西汀对于胎儿的潜在获益超过风险时才考虑在分娩期应用。 哺乳妇女 度洛西汀可分泌进入哺乳期妇女乳汁。估计婴儿得到的日剂量大约为母亲服药剂量的0.14%（mg/kg）。由于度洛西汀对婴儿的作用不明，因此服用度洛西汀的患者不推荐母乳喂养。 数据——6名产后12周的哺乳期妇女，决定服用度洛西汀前停止哺乳。服用剂量为40 mg，每日两次，服药3.5天。服药3小时后，母乳中测得峰值浓度。母乳中的度洛西汀浓度为7 mcg/天，胎儿接触浓度约为2mcg/kg/天。未检查本品代谢产物在母乳中是否存在。

症状与体征 上市后有急性药物过量致死的报告，主要是混合性药物过量，也有单独服用度洛西汀1000mg的报告。过量的体征和症状（单独服用度洛西汀或与其它药物混合服用）包括思睡、昏迷、五羟色胺综合症、癫痫发作、昏厥、心动过速、低血压、高血压和呕吐。 药物过量的处理 度洛西汀无特异解毒剂，如发生五羟色胺综合症，要考虑特异疗法（如赛庚啶和/或体温控制）。发生急性过量时，治疗应包括处理任何一种药物急性过量所普遍采用的方法。 保持气道通畅、吸氧和通风，监测心率和生命体征，不推荐催吐，对服药不久或仍有症状者如需要可在适当气道保护下插大孔胃管洗胃。 活性炭可用于减少度洛西汀在胃肠道吸收，已有研究显示活性炭可以减少AUC和Cmax，减少幅度约1/3，但有些患者使用活性炭效果有限。由于本品分布容积大，强制利尿、透析、输血、交换输液效果均不明显。 处理药物过量时应考虑可能包括多种药物，特别注意正在或最近服用度洛西汀的患者摄入过量TCA，这类患者的三环类及其活性代谢产物累积可能加重临床症状，需要延长密切观察时间。在治疗任何药物过量时，医生应考虑与中毒控制中心联系获取额外信息。

作用机制 度洛西汀是一种选择性的五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统五羟色胺与去甲肾上腺素功能有关。 药效学 临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，度洛西汀与多巴胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体、组胺受体、阿片受体、谷氨酸受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。 度洛西汀是一类可影响尿道阻力的药物。如果度洛西汀治疗过程中出现迟疑，需要考虑可能与药物有关。 致癌性，遗传突变和生殖能力损害 致癌性——大鼠和小鼠掺食法给予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天（相当于MRHD的11倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的6倍）时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加，无影响剂量为50mg/kg/天（根据mg/m2推算，相当于MRHD的4倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的2倍）。雄性小鼠在度洛西汀剂量为100mg/kg/天（相当于MRHD的8倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的4倍）时，未见肿瘤发生率增加。 雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别为27mg/kg/天（相当于MRHD的4倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的2倍）和36mg/kg/天（相当于MRHD的6倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的3倍）时，未见肿瘤发生率增加。 遗传突变——度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、中国仓鼠骨髓细胞姊妹染色单体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖能力损害——雌性或雄性大鼠在交配前和交配中经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天（MRHD的7倍，根据mg/m2推算，是人类120mg/天的4倍），未见对交配或生育力的影响。 大鼠和家兔致畸敏感期经口给予度洛西汀达45mg/kg/天（根据mg/m2推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的7倍和15倍），可见胎仔体重降低，未见致畸作用。无影响剂量为10mg/kg/天（根据mg/m2推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的2倍和3倍）。

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