[卡双平]吡格列酮二甲双胍片(15mg/500mg) 复方*14片/瓶

吡格列酮二甲双胍片(15mg/500mg)

复方*14片/瓶

中美华东制药

国药准字H20100180

确诊 为纽约心脏学会(NYHA) II级或IV级心力衰竭的患者禁用本品(参见[加框警 告] )。此外，本品禁用于以下患者: 1.肾病或肾功能不全者(例如，血肌酐二1.5mg/dL[男]， 扁1. 4mg/dL[女]， 或肌酐清 除率不正常)，其它疾病也可能引起肾功能不全，如心血管功能衰竭(休克)，急性心 肌梗塞，和败血症。(梦见[注意事项]盐酸二甲双胍) 2.已知对吡格列酮，或二甲双胍，或本品内任何成份过敏者。 3.急性或慢性代谢性酸中毒，酮症酸中毒，伴或不伴有昏迷者。糖尿病性酮症酸中 毒需用胰岛素治疗 进行放射性检查 包括注射碘造影剂的患者需暂时停用本品，因这些物质可能引起急 性肾功能改变(参见[注意事项]盐酸二甲双胍)。， 现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

处方

杭州中美华东制药有限公司

杭州市莫干山路866号祥符桥

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为复方制剂，其组份为盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍。

盐酸吡格列酮 一般盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于1型糖尿病或糖尿, 病酮症酸中毒治疗: 1低血糖症:当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其它口服降糖药时，有发生 低血糖症风险，此时可能有必要降低合用药物的剂量。 2.心血管:在美国，进行了一个排除按照纽约心脏病协会(NYHA)标准心功能为1II 和IV级病人的安慰剂对照临床试验，与安慰剂组相比，吡格列酮单独治疗组，及吡格列 酮与磺酰脲或二甲双胍联合治疗组中，未见与血容量增加相关的严重心血管不良事件的 发生率增加。在合并胰岛素治疗的病人中，当使用毗格列酮和胰岛素联合治疗时，小部 分曾有心脏病史的患者发展成充血性心力衰竭。在吡格列酮上市前临床研究中，不包括 NYHA标准心功能为1I1级和IV级的病人。对于NYHA标准心功能为III级和IV级的病人，不 宜使用吡格列酮。 在吡格列酮上市后的临床应用中，在曾经有或无心脏病史的患者中，均有充血性心 力衰竭的报道。因此，开始使用本品和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和 体征(包括体重异常快速增加、呼吸困难和或水肿)。如果出现上述症状和体征，应. 按照标准心衰治疗方案进行处理，而且必须停止本品的应用或减少剂量。心衰患者禁止 使用本品。 3.水肿:所有在美国进行的吡格列酮临床试验中，吡格列酮治疗组比安慰剂治疗组更 易发生水肿，且有剂量相关性(参见[不良反应] )。在上市后的使用过程中，有发生 或加重水肿的报道。因为包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类能够引起液体滞留，从而加 重或导致充血性心衰，有心衰风险的病人需谨慎使用本品。需严格监控病人心脏衰渴的 征兆和症状。 4体重增加:在吡格列酮单独治疗及与其它降糖药物联合应用时观察到与剂量相关 的体重增加(表2)。体重增加的机制尚不明确，可能与体液潴留和脂肪蓄积有关。详见说明书。

II型糖尿病

片剂

卡双平

国产

据文献报道，在安慰剂加二甲双胍和吡格列酮(30mg)加二甲双胍的16周临床试验 中，有至少5%患者出现的最常见的不良事件有上呼吸道感染(15.6% 和15.5%)，腹泻 (6.3%和4.8%)，伴有水肿/外围肿(2. 5%和6.0%)及头痛(1.9% 和6.0% ) 在吡格列酮30mg加二甲双胍和吡格列酮45mg加二甲双胍联合治疗的24周临床试验中， 有至少5%患者出现的不良事件的类型和发生率见表1。在这两个治疗组中，因不良事件 而退出试验的比例分别是7.8%和7.7%。 表1在24周临床试验的任一治疗组中，发生率≥5%的不良事件，表格详见说明书。 吡格列酮联合二甲双胍治疗组和仅用二甲双胍治疗组的大部分临床不良事件相似。 在安慰剂和吡格列酮单独治疗的对照临床试验中，有至少5%患者出现的其它不良事件包 括肌肉疼痈(2.7% 和5.4%)，牙科疾病(2.3%和5.3%) ，糖尿病恶化(8.1%和5.1% ) 和咽炎(0.8% 和5.1% )。 在美国进行的双盲试验中，用吡格列酮加二甲双胍治疗的患者贫血发生率≤2% (参 见[注意事项]盐酸吡格列酮)。 在吡格列酮单独治疗试验中，吡格列酮组的水肿发生率为4.8%，而安慰组为12%。 大部分患者的水肿为轻度或中度(参见[注意事项]盐酸吡格列酮)。 详见说明书。

密封,25℃以下保存。

100

同时 服用二甲双胍(1000mg)和吡格列酮(45mg) 7天，吡格列酮未改变二甲双胍的 单剂药代动力学指标。有分别进行过二甲双胍和吡格列酮的药物相互作用研究，但未进 行本品专门的药物相互作用。 盐酸吡格列酮 在健康志愿者中，服用以下药物的同时加服吡格列酮45mg，一日一次。结果如下: 1.口服避孕药:同时服用吡格列酮(45mg， 一日一次)和口服避孕药(1mg炔诺酮 和0.035mg乙炔雌二醇，一日一次)共21天， 结果乙炔雌二醇的AUC (0-24小时)和C分 别下降11%和11%-14%。炔诺酮的AUC (0-24小时)和C无明显改变。乙炔雌二醇药代动 力学改变的临床意义不明。 2.咪达唑仑:单剂服用咪达唑仑糖浆7.5mg后，连续服用吡格列酮15天，咪达唑仑的 Cma和AUC下降26%。 3.硝苯地平缓释片:男女志愿者同时服用吡格列酮7天和口服30mg硝苯地平缓释片 (一日一次) 4天，结果原形硝苯地平的最小平方法平均值(90%CI) 的Cma的比率为0.83 (0.73-0.95)，AUC为0.88 (0.80-0.96) 。由于硝苯地平药代动力学差别较大，该研究结 果临床意义不明。 4.酮康唑:同时服用吡格列酮7天和200mg酮康唑---日两次，结果原形吡格列酮的最 小平方法平均值(90%CI) 的Cme 的比率为1.14 (1.06-1.23)，AUC为1.34 (1.26-1.41)， Cm为1.87 (1.71-2.04) 。 t min 5.阿托伐他汀钙:同时服用吡格列酮7天和阿托伐他汀钙80mg一日一次，结果原形吡 格列酮最小平方法平均值(90%CI) 的Cm的比率为0.69 (0.57-0.85) ，AUC为0.76 (0.65- 0.88)，C..为0.96 (0.87-1.05) 。原形阿托伐他汀钙最小平方法平均值(90%CI) 的C的 比率为0.77 (0.66-0.90)，AUC为0.86 (0.78-0.94) ，Cm为0.92 (0.82-1.02) 。 6.细胞色素P450: 体内药物相互作用研究显示，吡格列酮可能是CYP450同功酶3A4 底物的弱诱导剂。 详见说明书。

药理作用: 本品含有两 种协同药理机制的抗高血糖成份，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。盐 酸吡格列酮属于噻唑烷二酮类，盐酸二甲双胍属于双胍类。噻唑烷二酮是- -种胰岛素增 敏剂，主要是增强外周血葡萄糖利用，双胍类主要通过抑制内源性肝糖的生成发挥作用。 盐酸吡格列酮:吡格列酮的作用依赖于胰岛素的存在。吡格列酮可减少外周血和肝 脏的胰岛素抵抗，增加胰岛素依赖的葡萄糖清除，并减少肝糖元分解。不同于磺酰脲类， 吡格列酮不是胰岛素促泌剂。吡格列酮是过氧化物酶体增殖活化受体γ (PPARγ )的有 效的高选择性的激动剂。PPAR受体存在于与胰岛素的作用密切相关的组织中，例如脂肪 组织，骨骼肌和肝脏。激活PPARγ受体可调节部分与血糖和脂肪代谢有关的胰岛素应答 基因的转录。 在糖尿病动物模型中，吡格列酮可减轻2型糖尿病的胰岛素抵抗状态的特征，如高血 糖症，高胰岛素血症，高三酸甘油酯血症等。在很多胰岛素抵抗的动物模型中，吡格列 酮引起的代谢的改变可以增加胰岛素依赖组织的反应性。 因为吡格列酮可增强循环胰岛素的作用(通过减少胰岛素抵抗)，所以它不能降低 缺少内生性胰岛素的动物模型的血糖值。 盐酸二甲双胍:盐酸二甲双胍改善2型糖尿病患者的糖耐量状况，降低基础血糖和餐 后血糖。二甲双胍减少肝糖元异生，减少小肠对葡萄糖的吸收，通过增加外周组织对葡 萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。与磺酰脲类药物不同，二甲双胍在2型糖尿. 病患者或正常人中均不会引起低血糖，也不会导致高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗， 虽然可能降低空腹胰岛素水平及全天血浆胰岛素反应，但胰岛素分泌保持不变。

本品对儿童的安全性、 有效性尚无定论。由于缺乏长期安全性数据而不推荐儿童使 用本品。本品关于儿童在骨折和其它不良反应的风险尚未确定。

盐酸吡格列酮 在安慰剂对照的吡格列酮临床试验中，约有500名病人的年龄在65岁以上。盐酸吡格 列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。 盐酸二甲双胍 在二甲双胍对照临床试验中未包括足够数量的老年病人，尚不能确定与年轻病人之 间对该药反应存在差异，其它临床试验的报告也不能确定是否存在这种差异。已知二甲 双胍主要通过肾脏排泄，且肾功能不全患者发生严重不良反应的风险更大，所以本品只 能用于肾功能正常的患者(参见[禁忌] )。因年龄增长与肾功能减退相关，随年龄增 加应慎用本品。需基于仔细的常规肾功能监测，需谨慎的选择剂量。通常，老年患者不 应增加至本品最高剂量。( 参见[用法用量] )

孕妇:妊娠类型C。 因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天性异常、新生儿患病率、死亡率升高相 关，大部分专家建议在妊娠期使用胰岛素以尽量将血糖控制到正常水平。妊娠期间不应. 使用本品，除非对胎儿的潜在益处超过潜在风险。 对孕妇，尚无本品或其各自成份的充分且控制良好的研究。未进行与本品有关的动 物试验。以下数据基于分别进行的二甲双胍和吡格列酮的试验结果。 盐酸吡格列酮 在器官发生过程中，大鼠口服80mg/kg，兔160mg/kg ( 按体表面积换算，分别约为人 最大推荐口服剂量的17和40倍)，未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达40mg/kg/日以上 (按体表面积换算，约相当于10倍人最大推荐口服剂量)时，可观察到分娩延迟和胚胎 毒性(表现为流产增加，发育延迟和出生体重下降)。在大鼠的后代中，未见功能性或 行为毒性。兔口服剂量达到160mg/kg(按体表面积换算，约相当于人最大推荐口服剂量 的40倍)时，可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10mg/kg ( 按体表面积换 算，约相当于人最大推荐口服剂量的2倍)和以上剂量时，其后代体重下降，出现出生后 发育迟缓。 盐酸二甲双胍 大鼠和兔给予盐酸二甲双胍剂量达到600mg/kg/日，未见

盐酸吡格列酮 在对照临床试验中，有一例服用过量吡格列酮的报道。--男性患者连续4天的服用剂 量为120mg/日，在其后的7天里，用药剂量达180mg/日。该患者否认在此期间出现任何临 床症状。 当出现服药过量时，应根据患者的临床症状体征进行适当的支持治疗。 盐酸二甲双胍 有盐酸二甲双胍过量的报道，包括摄入量超过50g。大约10%的二甲双胍过量病人出 现低血糖反应，但尚未确定低血糖反应与盐酸二甲双胍的因果相关性。大约32%的二甲 双胍过量病人出现乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状况下二甲双胍的透析清除速度可 达到170mL/min。因此对怀疑二甲双胍过量的患者，血液透析可清除体内蓄积的二甲双胍。

未进行本品的动物试验。以下数据基于二甲双胍和吡格列酮分别的试验结果。 遗传毒性:盐酸吡格列酮在一系列遗传毒性试验中无诱变性，这些试验包括: Ames 细菌试验，哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT),CHL细胞体外 细胞遗传试验，非程序性DNA合成试验和体内微核试验。在以下体外试验中，未见二甲 双胍的致突变作用: Ames实验(鼠伤寒沙门氏菌)，基因突变实验( 小鼠淋巴瘤细胞) 染色体畸变实验(人淋巴细胞)。小鼠体内微核实验结果也为阴性。 生殖毒性:雌雄大鼠在交配期前及整个妊娠期，每日口服盐酸吡格列酮40mg/kg (按 体表面积换算，约是人最大推荐口服剂量的9倍)，生育力未受不良影响。当给予600mg /kg/日剂量的二甲双胍时，雄性和雌性大鼠的生育能力均不受影响。这一剂量按体表面 积换算约是本品中二甲双胍成份人口服最大推荐量的3倍。 致癌性:盐酸吡格列酮为期2年的大鼠致癌性试验中，经口给药剂量达63mg/kg(按 体表面积换算，约是人口服最大推荐剂量45mg的14倍)。除膀胱外，其他器官未见药物 引起的肿瘤。给药剂量≥4mg/kg/日( 按体表面积换算，约相当于人口服最大推荐剂量) 时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。用雌雄小鼠进行了一项盐酸吡 格列酮为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达100mg/kg/日(按体表面积换算,约是人口 服最大推荐剂量的11倍)。任何器官均未出现给药所致的肿瘤。 对临床试验中服用吡格列酮一年的1800多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未 发现新的膀胱肿瘤。在两项为期3年的吡格列酮与安慰剂或格列本脲对比的试验中，使用 吡格列酮的患者的膀胱癌报告为16/3656(0.44%)，未使用吡格列酮的患者的膀胱癌报 告为5/3679 (0. 14%)。排除在诊断出膀胱癌时用药时间短于1年的患者后，吡格列酮组 发生6例(0.16%) ，安慰剂组为2例(0.05%)。 对大鼠(服药104周)和小鼠(服药91周)进行了盐酸二甲双胍的长期致癌性研究， 服药剂量分别达到900mg/kg/日和1500mg/kg/日。按体表面积换算，约是本品中二甲双胍 成份人日用量2000mg的4倍。无论在雄性还是雌性小鼠中都没有发现二甲双胍的致癌作 用。同样，在雄性大鼠身上也没有发现二甲双胍致肿瘤的可能。然而，使用二甲双胍900 mg/kg/日的雌性大鼠良性间质子宫息肉的发生率增加。 其他:小鼠(100mg/kg) ，大鼠(4mg/kg及以上)和狗(3mg/kg)口服盐酸吡格列 酮后，可见心脏增大( 按体表面积换算，小鼠，大鼠和狗的剂量大约分别是人口服最大 推荐剂量的11倍，1倍和2倍)。在大鼠的一年实验中，口服盐酸吡格列酮160mg/kg/日(按 体表面积换算，约是人最大推荐口服剂量的35倍)时，发生明显与药物相关的因心功能 异常所致的动物早期死亡。在一项猴的13周实验中，口服盐酸吡格列酮8.9mg/kg(按体表 面积换算，约是人最大推荐口服剂量的4倍)及以上剂量时可见心脏增大，但是,在一项 52周的实验中，口服盐酸吡格列酮达32mg/kg(按体表面积换算,约是人最大推荐口服剂 量的13倍)时未见。

24个月