分子肿瘤学研究室

分子肿瘤学研究室是专注于食管癌、胃癌的基因组学、分子生物学和临床转化的开放型研究科室。研究室主任由中国工程院詹启敏院士担任，研究室对国内外实行开放，并与美国国家癌症研究所(NCI)、M.D.Anderson癌症中心、美国匹兹堡大学医学院肿瘤研究所、英国ICRF、世界卫生组织(WHO)进行多项合作研究和学术交流。团队研究方向一.主要针对我国特发、高发的消化道肿瘤(食管癌和胃癌)运用基因组学、分子生物学和模式动物开展系统研究;二.利用生物信息学分析对大规模基因组测序数据进行深度挖掘，寻找与临床诊断、干预、治疗相关的分子标志物和药物靶点，预后判断分子靶标;三.对食管癌、胃癌发生发展的分子生物学机制开展深层次研究，主要切入点为细胞周期调控、肿瘤代谢和信号传导;四.重点关注基因组改变(包括基因突变/拷贝数改变/Indel/染色体结构变异等)、非编码RNA(LncRNA/miRNA)、蛋白质、外泌体与临床肿瘤发展、治疗敏感性以及临床转归之相关性。团队近年研究成果食管鳞癌基因组学变异研究通过应用高通量测序和比较基因组杂交芯片技术，利用基因组学、生物信息学、分子生物学、临床病理学理论和技术完成了人类食管鳞癌基因组变异的分析，詹启敏院士团队发现158例食管鳞癌组织中存在8个明显的基因变异，包括7个已知的肿瘤相关基因(TP53、RB1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1、NFE2L2、ADAM29)、1个以前从未报道过的肿瘤基因FAM135B，进一步研究发现，FAM135B是一种能够增加食管鳞癌细胞恶性程度的促癌基因。同时通过获得的食管鳞癌拷贝数变异的重要数据，发现位于染色体11q13.3-13.4扩增区域的MIR548K参与食管鳞癌恶性表型的形成。此外，研究还揭示了组蛋白调节基因突变(MLL2、ASHL1L、MLL3、SETD1B、CREBBP/EP300);发现PI3K等潜在药靶;确定了Wnt、Cellcycle、Akt、Notch、RTK-Ras等食管癌发生发展相关重要通路等，此项研究首次全面系统揭示了食管鳞癌的遗传突变背景，发现了食管鳞癌重要的突变基因及通路，对深入研究食管鳞癌的发生发展机制具有指导意义，亦为药物研发及个性化治疗方法提供了科学依据。研究成果于2014年在线发表于国际学术权威杂志《Nature》(影响因子38.1)。非编码RNA的生物学功能和分子机制研究詹启敏院士团队发现，长链非编码RNAgadd7调控细胞周期进程，并参与UV诱导的细胞G1/S检验点调控过程。机制研究显示，gadd7特异性结合于TDP-43蛋白，有效抑制TDP-43与CDK6mRNA的结合，从而导致CDK6mRNA降解。这一发现进一步丰富了人们对长链非编码RNA功能和机制多样性的认识。研究成果于2012年发表于国际高水平杂志《EMBOJ》(影响因子9.822)，并得到F1000推荐，被cell等顶级刊物引用。GADD45A抑制肿瘤细胞的自噬的分子机制詹启敏院士团队发现GADD45A可以抑制肿瘤细胞的自噬过程，进一步机制研究发现GADD45A可以与BECN1相互作用，从而破坏了BECN1/PIK3C3复合物。这一发现为肿瘤的治疗，尤其是放化疗后防止肿瘤复发提供了有用的靶点。该成果于2015年发表于《Autophagy》(影响因子9.108)。食管癌恶性进展的分子生物学机制研究詹启敏院士团队发现血小板活化因子受体(Platelet-activatingfactorreceptor,PAFR)与食管鳞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma,ESCC)恶性进展密切相关。机制研究显示，PAFR能够与黏着斑激酶(FAK)结合，诱导其激活PI3K/Akt/NF-κB信号通路，进而调控下游多种促癌基因的表达，促进食管鳞癌的恶性增殖，侵袭及诱导内皮细胞血管新生的能力，详细阐明了PAFR诱导食管鳞癌恶性进展的分子机制。此外，本研究亦通过使用具有成药性的胆固醇包被的PAFRsiRNA抑制小鼠荷瘤模型中食管鳞癌的恶性进展及促癌基因的表达，进一步为开发以PAFR为靶点的信号通路抑制剂提供了坚实的理论依据。相关研究成果于2015年发表在国际肿瘤学著名期刊《Oncogene》上(影响因子：8.59)。非小细胞肺癌恶性进展的分子生物学机制研究詹启敏院士团队发现在非小细胞肺癌的研究中发现PAF/PAFR信号轴能够通过激活小G蛋白，诱导JAK2/Src/STAT3信号通路的活性，而激活的STAT3能够转录性激活PAFR表达并形成正反馈环，进而介导PAFR调控的非小细胞肺癌上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymaltransition,EMT)及侵袭转移，为开发肿瘤治疗提供了新的机制研究的思路和靶点。相关研究成果于2015年发表于国际肿瘤学著名期刊《CancerResearch》上(影响因子：9.329)。近五年代表性论文1.ChengC,ZhouY,LiH,XiongT,LiS,BiY,KongP,WangF,CuiH,LiY,FangX,YanT,LiY,WangJ,YangB,ZhangL,JiaZ,SongB,HuX,YangJ,QiuH,ZhangG,LiuJ,XuE,ShiR,ZhangY,LiuH,HeC,ZhaoZ,QianY,RongR,HanZ,ZhangY,LuoW,WangJ,PengS,YangX,LiX,LiL,FangH,LiuX,MaL,ChenY,GuoS,ChenX,XiY,LiG,LiangJ,YangX,GuoJ,JiaJ,LiQ,ChengX,ZhanQ*,CuiY*(2016)Whole-GenomeSequencingRevealsDiverseModelsofStructuralVariationsinEsophagealSquamousCellCarcinoma.AmJHumGenet98(2):256-74.2.DongdongZhang,WeiminZhang,DanLi,MingFu,RunshengChen,andQiminZhan*.GADD45AInhibitsautophagybyregulatingtheInteractionbetweenBECN1andPIK3C3.Autophagy.2015,11(12):2247-2258.3.LingZhang,YongZhou,CaixiaCheng,HeyangCui,LeCheng,PengzhouKong,JiaqianWang,YinLi,WenliangChen,BinSong,FangWang,ZhiwuJia,LinLi,YaopingLi,BinYang,JingLiu,RuyiShi,YanghuiBi,YanyanZhang,JuanWang,ZhenxiangZhao,XiaolingHu,JieYang,HongyiLi,ZhiboGao,GangChen,XuanlinHuang,XukuiYang,ShengqingWan,ChaoChen,BinLi,YongkaiTan,LongyunChen,MinghuiHe,ShaXie,XiangchunLi,XuehanZhuang,MengyaoWang,ZhiXia,LonghaiLuo,JieMa,BingDong,JiuzhouZhao,YongmeiSong,YunweiOu,EnmingLi,LiyanXu,JinfenWang,YanfengXi,GuodongLi,EnweiXu,JianfangLiang,XiaofengYang,JianshengGuo,XingChen,YanboZhang,QingshanLi,LixinLiu,YingruiLi,XiuqingZhang,HuanmingYang,DongxinLin,XiaolongCheng,YongjunGuo,JunWang,QiminZhan*,andYongpingCui*.GenomicAnalysesRevealMutationalSignaturesandFrequentlyAlteredGenesinEsophagealSquamousCellCarcinoma.AmJHumGenet.2015,96(4):597-611.4.JieChen,TianLan,WeiminZhang,LijiaDong,NanKang,ShuminZhang,MingFu,BingLiu,KangtaiLiu,andQiminZhan*.Feed-ForwardReciprocalActivationofPAFRandSTAT3RegulatesEpithelial-MesenchymalTransitioninNon-SmallCellLungCancer.CancerRes.2015,75(19):4198-4210.5.JChen,TLan,WZhang,LDong,NKang,SZhang,MFu,BLiu,KLiu,CZhang,JHouandQZhan*.Platelet-activatingfactorreceptor-mediatedPI3K/AKTactivationcontributestothemalignantdevelopmentofesophagealsquamouscellcarcinoma.Oncogene.2015,34(40):5114-5127.6.LiD,KangN,JiJ,ZhanQ(2015)BRCA1regulatestransforminggrowthfactor-β(TGF-β1)signalingthroughGadd45abyenhancingtheproteinstabilityofSmad4.MolOncol9(8):1655-66.7.JianLiu,HaijuanWang,FeiMa,DongkuiXu,YananChang,JinlongZhang,JiaWang,MeiZhao,ChenLin,ChangzhiHuang*,HailiQian*,QiminZhan*.MTA1regulateshigher-orderchromatinstructureandhistoneH1-chromatin.MolOncol.2015.9(1):218-235.8.DongY,ZhaoQ,MaX,MaG,LiuC,ChenZ,YuL,LiuX,ZhangY,ShaoS,XiaoJ,LiJ,ZhangW,FuM,DongL,YangX,GuoX,XueL,FangF,ZhanQ*,ZhangL*.(2015)EstablishmentofanewOSCCcelllinederivedfromOLKandidentificationofmalignanttransformation-relatedproteinsbydifferentialproteomicsapproach.SciRep5:12668.9.YongmeiSong,LinLi,YunweiOu,ZhiboGao,EnminLi,XiangchunLi,WeiminZhang,JiaqianWang,LiyanXu,YongZhou,XiaojuanMa,LingyanLiu,ZitongZhao,XuanlinHuang,JingFan,LijiaDong,GangChen,LiyingMa,JiaYang,LongyunChen,MinghuiHe,MiaoLi,XuehanZhuang,KaiHuang,KunlongQiu,GuangliangYin,GuangwuGuo,QiangFeng,PeishanChen,ZhiyongWu,JianyiWu,LingMa,JinyangZhao,LonghaiLuo,MingFu,BainanXu,BoChen,YingruiLi,TongTong,MingrongWang,ZhihuaLiu,DongxinLin,XiuqingZhang,HuanmingYang,JunWang&QiminZhan*.Identificationofgenomicalterationsinoesophagealsquamouscellcancer.Nature.2014,509(7498):91-95.10.YueZhao,WeiZhou,LiyanXue,WeiminZhang,QiminZhan*.NicotineActivatesYAP1throughnAChRsMediatedSignalinginEsophagealSquamousCellCancer(ESCC).PLoSOne.2014,9(3):e90836.11.XiaoLi,JingSuo,ShujuanShao,LiyanXue,WeiChen,LijiaDong,JiShi,MingFu,NingLu,QiminZhan*,TongTong*.OverexpressionofOLC1PromotesTumorigenesisofHumanEsophagealSquamousCellCarcinoma.PLoSOne.2014,9(3):e90958.2232-2239.12.JianzhongCao,YongmeiSong,NanBi,JieShen,WenyangLiu,JingFan,GuoguiSun,TongTong,JieHe,YuankaiShi,XunZhang,NingLu,YinghuaHe,HongyuZhang,KelongMa,XiaoyingLuo,LeiLv,HuiDeng,JingCheng,JingdeZhu,LuhuaWang,andQiminZhan*.DNAMethylation-MediatedRepressionofmiR-886-3pPredictsPoorOutcomeofHumanSmallCellLungCancer.CancerRes.2013,73(11):3326-3335.13.FangYang,WeiminZhang,DanLi,andQiminZhan*.Gadd45aSuppressesTumorAngiogenesisviaInhibitionofthemTOR/STAT3ProteinPathway.J.Biol.Chem.2013,288(9):6552-6560.14.YunweiOu,LiyingMa,LingMa,ZhenHuang,WeiZhou,ChunlingZhao,BailinZhang,YongmeiSong*,ChunjiangYu*,andQiminZhan*.OverexpressionofcyclinB1antagonizeschemotherapeutic-inducedapoptosisthroughPTEN/Aktpathwayinhumanesophagealsquamouscellcarcinomacells.CancerBiology&Therapy.2013,14(1):45-55.15.XuefengLiu,DanLi,WeiminZhang,MingzhouGuoandQiminZhan*.Longnon-codingRNAgadd7interactswithTDP-43andregulatesCdk6mRNAdecay.EMBOJOURNAL.2012,31(23):4415-4427.16.YunweiOu,LingMa,LijiaDong,LiyingMa,ZitongZhao,LiMa,WeiZhou,JingFan,ChuanyueWu,ChunjiangYu*,QiminZhan*,andYongmeiSong*.MigfilinProteinPromotesMigrationandInvasioninHumanGliomathroughEpidermalGrowthFactorReceptor-mediatedPhospholipaseC-γandSTAT3ProteinSignalingPathways.J.Biol.Chem.2012,287(39):32394–32405.17.YulinChen,DanLi,DapengWang,XuefengLiu,NingYin,YongmeiSong,ShihHsinLu,ZhenyuJu,andQiminZhan*.QuiescenceandAttenuatedDNADamageResponsePromoteSurivivalofEsophagealCancerStemCells.JCellBiol.2012,12:3643-3652.18.XuefengLiu,XiaomeiZhang,QiminZhan,MalcolmV.Brock,JamesG.Herman*andMingzhouGuo*.CDX2servesasaWntsignalinginhibitorandisfrequentlymethylatedinlungcancer.CancerBiolTher.2012,13(12):1152-1157.19.LihuiZou,YiminSun,MingrongWang,QiminZhan*.Aurora-AInteractswithAP-2αandDownRegulatesItsTranscriptionActivity.PLOSONE.2011,6(8):e23110.20.JLiandQZhan*.TheroleofcentrosomalNlpinthecontrolofmitoticprogressionandtumourigenesis.BRITISHJOURNALOFCANCER.2011,104(10):1523-1528.近五年授权发明专利：1.HULCsiRNA及其在制备治疗肝癌的药物中的用途.ZL201010512412.5.詹启敏;李丹;宋咏梅;童彤;刘雪峰;付明.2.USEOFTWOMICRORNAMOLECULARSINLUNGCANCERPROGNOSISANDMEDICINEPREPARATION.US8,664,191,B2.QiminZhan;LühuaWang;NanBi;YongmeiSong;JianzhongCao;WenyangLiu.3.USEOFTWOMICRORNAMOLECULARSINLUNGCANCERPROGNOSISANDMEDICINEPREPARATION.EP2462951B1.QiminZhan;LühuaWang;NanBi;YongmeiSong;JianzhongCao;WenyangLiu.4.两个microRNA分子在肺癌预后及药物制备中的用途.日本第5546064号.詹启敏;王绿化;毕楠;宋咏梅;曹建忠;刘文扬.5.两个microRNA分子在肺癌预后及药物制备中的用途.ZL200980158671.8.詹启敏;王绿化;毕楠;宋咏梅;曹建忠;刘文扬.申请发明专利：1.FAM135B抑制剂在治疗和/或预防食管鳞状细胞癌中的用途.201410068807.9.詹启敏，欧云尉，宋咏梅.2.microRNA-548k抑制剂在治疗和/或预防食管鳞状细胞癌中的用途.201410068887.8.詹启敏，李林，宋咏梅.3.一种microRNA分子用于检测和治疗乳腺癌的用途.201510813090.0.詹启敏;宋咏梅;赵梓彤;付明.获奖1.华夏医学科技奖一等奖.细胞周期破坏在恶性肿瘤发生发展中的作用.中国医学科学院肿瘤医院-詹启敏,宋咏梅,童彤,姬峻芳,高华,汪洋,付明,董立佳.2.中国抗癌协会科技奖一等奖.细胞周期调控异常在肿瘤发生发展中的作用和分子机制研究.中国医学科学院肿瘤医院-詹启敏,宋咏梅,童彤,付明,刘雪锋,欧云尉,邵淑娟,李丹,董立佳,王绿化.承担课题：1.肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预(2009CB521800).973计划.2009.01-2013.12.首席科学家.2.恶性肿瘤癌前病变发生发展的分子机理研究(2015CB553900).973计划.2015.01-2019.12.首席科学家.3.食管癌发生发展的分子机理研究(81021061).国家自然科学基金创新群体.2011.01-2013.12.项目负责人.4.食管癌发生发展的分子机理研究(81321091).国家自然科学基金创新群体.2014.01-2016.12.项目负责人.5.中心体蛋白BACP在肿瘤发生中的作用机制研究(30730046).国家自然科学基金重点项目.2008.01-2011.12.项目负责人.6.细胞周期蛋白NlP在维持基因组稳定和肿瘤发生中的作用和分子机制(81230047).国家自然科学基金重点项目.2013.01-2017.12.项目负责人.7.肿瘤转移相关lncRNA系统识别和功能研究(81490753).国家自然科学基金重大项目.2015.01-2019.12.项目负责人.联系电话:010-88121122、88196358科室位置:北京海淀区阜成路52号（定慧寺）