[拜瑞妥]利伐沙班片 10mg*5片

利伐沙班片

10mg*5片

拜耳

国药准字J20180075

成人

利伐沙班禁用于下述患者： 1.对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。 2.有临床明显活动性出血的患者。 3.具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内细内血管畸形。 4.除了从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（UFH)剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物(磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。 5.伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChildPughB和C级的肝硬化患者。 6.孕妇及哺乳期妇女。

处方

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee,51368 Leverkusen,Germany

本品为浅红色薄膜衣片。

本品主要成份为利伐沙班

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班将使血栓栓塞时间风险升高在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试 验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治 疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。详见说明书。

预防静脉血栓形成

片剂

拜瑞妥

进口

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论： ·在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高(参见[警示语]及[注意事项]) ·出血风险(参见[注意事项]) ·脊柱/硬膜外血肿(参见[警示语]及[注意事项]) 临床试验 由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。 在针对已获批的适应症的临床开发期间，有 18560 名患者使用利伐沙班。包括 7111名接受利伐沙班 15mg 或 20mg 口服，每日一次治疗，平均持续 19 个月（5558 名持续 12 个月以及 2512 名持续 24 个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及体循环栓塞风险的患者（ROCKET AF）；6962 名接受利伐沙班 15mg 口服，每日两次，持续三周，之后 20mg口服，每日一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE），或接受 10mg 或 20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension、Einstein Choice）以治疗 DVT 和 PE，并降低 DVT 和/ 或 PE 复发风险的患者；4487 名接受利伐沙班 10mg 口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后 DVT 的患者（RECORD 1-3） 出血： 使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血(参见[注意事项])。 用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险 在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3%、华法林组3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在ROCKET AF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。具体详见说明书。

常温(10-30℃)密封保存。将药品置于儿童触及不到的地方

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1、CYP3A4和P-gp抑制剂：（1）将利伐沙班和酮康唑（400mg，每日一次）或利托那韦（600mg，每日两次）合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍11.6倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯一抗真菌剂（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。（2）作用于利伐沙班两条消除途径之-（CYP3A4或P-gp）的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素（500mg，每日两次）使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。（3）中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素（500mg，每日三次）使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。2、抗凝血药（1）合用依诺肝素（40mg，单次给药）和利伐沙班（10mg，单次给药），在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试验（PT，aPTT）无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。（2）如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。3、非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂：（1）将利伐沙班和500mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。（2）将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。（3）氯吡格雷（300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量）并未显示出药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。（4）当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药（包括乙酰水杨酸）和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。4、CYP3A4诱导剂：合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平，使利伐沙班的平均AUC下降约50%，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。具体详见说明书。

药理作用 利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Ⅹa因子抑制剂，其选择性地阻断Ⅹa因子的活性位点，且不需要辅因子(如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化Ⅹ因子为Ⅹa因子(FⅩa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。 利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Ⅹa因子活性，应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)及HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Ⅹa因子活性同样受利伐沙班影响。

尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。

（1）老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。（2）在利伐沙班RECORD1-3临床研究的所有患者中，约有54%为65岁和大于65岁的患者，其中约有15%为大于75岁。在ROCKETAF研究中，约有77%为65多和大于65岁的患者，其中约看38%为大于75岁。在EinsteinDVT、PE及Extension研究中，约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者，其中约有16%为大于75岁。临床试验中，在老年人（65岁或65岁以上）中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均较高，但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。

（1）妊娠期：尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受辛伐沙班治疗期间应避孕。（2）分娩：尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在40mg/kg的利伐沙班剂量下（约为在20mg/日的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的6倍），发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。（3）哺乳期：尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。（4）生育力：尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。（5）育龄妇女：需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。

曾报告过少数用药过量病例(最高达600mg)，但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血浆暴露水平不会进一步升高。 尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。 出血的处理 如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班半衰期约为5-13小时。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫(如针对重度鼻衄)、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品(浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常)或血小板。 如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物(PCC)，活化的凝血酶原复合物(APCC)或重组Ⅶa因子(r-FⅦa)。但是，目前将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。上述建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况，考虑调整重组Ⅶa因子剂量。 硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。有将氨甲环酸用于使用利伐沙班的患者的有限经验，尚无将氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的患者的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂去氨加压素的获益缺乏科学依据和经验。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

毒理研究 遗传毒性： 利伐沙班在Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量(AUC)，该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg，(约为人未结合药物AUC的6倍)，可见母体出血及母体及胎鼠死亡。 致癌性： 小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

36个月