[人福]他克莫司软膏 10g/盒

他克莫司软膏

10g/盒

人福

国药准字H20183377

不限

对他克莫司或制剂中任何其他成份有过敏史的患者禁用本品｡

处方

湖北人福成田药业有限公司

湖北省天门市经济开发区天仙路1号

本品为白色至淡黄色软膏。

本品主要成份为他克莫司。

在动物研究中持续全身性使用钙调磷酸酶抑制剂以产生持续的免疫抑制，以及移植病人接受全身性给药，均可增加感染、淋巴瘤以及皮肤恶性肿瘤的危险性。这些危险性与免疫抑制的强度和时间有关。 基于以上信息以及作用机理，外用钙调磷酸酶抑制剂、包括普特彼软膏的潜在危险性应引起注意。虽然因果关系并未建立，但有报道接受外用钙调磷酸酶抑制剂、包括普特彼软膏治疗的病人罕有发生皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤的病例。因此： -普特彼软膏不应用于免疫受损的成人和儿童。 -如果特应性皮炎的症状和体征在 6 周内未改善，病人应由医疗服务提供者进行再检查，并确认诊断。 -普特彼软膏非连续使用一年以上的安全性尚未建立。 一般注意事项 普特彼软膏应避免用于可能恶化的皮肤病和恶性皮肤病。一些恶性皮肤病，如皮肤 T 细胞淋巴瘤可能很像特应性皮炎。 不推荐皮肤屏障缺陷的患者使用普特彼软膏，包括但不限于内塞顿综合征、层状鱼鳞病、弥漫性红皮病或皮肤移植物抗宿主病，因为可能会增加他克莫司的全身性吸收。也不推荐口服。在上市后不良反应中，已有在以上情况下他克莫司血药浓度增加的报告。 外用普特彼软膏可能会引起局部症状，如皮肤烧灼感（灼热感、刺痛、疼痛）或瘙痒。局部症状最常见于使用普特彼软膏的最初几天，通常会随着特应性皮炎受累皮肤好转而消失。应用 0.1% 普特彼软膏治疗时，90% 的皮肤烧灼感持续时间介于 2 分钟至 3 小时（中位时间为 15 分钟）之间，90% 的瘙痒症状持续时间介于 3 分钟至 10 小时（中位时间为 20 分钟）之间。 细菌和病毒性皮肤感染 普特彼软膏在临床上对感染性特应性皮炎的安全性和有效性未进行过评价。在开始使用普特彼软膏治疗前，应首先清除治疗部位的感染灶。 特应性皮炎患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿疹（Kaposi 水痘样疹），使用普特彼软膏治疗可能会增加带状疱疹病毒感染（水痘或带状疱疹）、单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹发生的风险。详见说明书

本品适用于非免疫受损的因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者的治疗，可作为短期或间歇性长期治疗。本品只适用于成人以及2岁及以上的儿童。 0.03%和0.1%浓度的本品均可用成人，但只有0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童。

软膏剂

国产

在分别有 12 例和 216 例健康志愿者参加的临床研究中，未发现药物具有光毒性和光致敏性。 在对 198 例健康志愿者进行的接触致敏研究中，有一例出现接触致敏的迹象。 在三项为期 12 周的随机赋形剂对照研究和四项安全性研究中，分别有 655 例和 9163 例患者接受了普特彼软膏治疗。 在安全性研究中对成年患者和儿童患者的随访情况如下表所示：详见说明书

在25℃以下保存

对本品局部应用的药物相互作用未进行过研究。基于其吸收量，本品不太可能与全身性给药的 药物发生相互作用，但是也不能完全排除。 皮炎较广泛的患者和/或红皮病患者合用已知的 CYP3A4 抑制剂时应当谨慎，这些药物的例子包括红霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、钙通道阻滞剂和西米替丁等。

药理作用 他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机制已有一定了解，但是这些发现与特应性皮炎的临床关系还不明确。他克莫司已被证实可以抑制T淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白FKBP-12结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T细胞核转录因子(NF-AT)的去磷酸化和易位，NF-AT这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子(例如IL-2，γ干扰素)。他克莫司还可以抑制编码IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-α的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的T细胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格汉斯细胞表面FCεRI的表达。

普特彼软膏不适用于 2 岁以下的儿童 只有低浓度 0.03% 的普特彼软膏推荐用于非免疫受损的、对其他外用治疗反应不充分的、或不建议使用这些疗法的 2 岁或 2 岁以上中度至重度特异性皮炎患儿短期或间歇性长期治疗。 普特彼软膏对正在发育的免疫系统的长期安全性和作用尚不清楚。 对总数达 4400 例的 2-15 岁的患者进行了 4 项研究：一项为 12 周的随机赋形剂对照的研究，三项为为期一到三年的开放安全性研究，其中 2500 例患者年龄为 2 至 6 岁。 这些研究中与应用普特彼软膏有关的最常见的不良反应为皮肤烧灼感和瘙痒。与赋形剂组相比，接受普特彼软膏 0.03% 治疗的患者发生率高的较不常见的不良事件（5%）是水痘带状疱疹（多为水痘）及囊疱疹。在开放安全性研究中，不良事件（包括感染）的发生率并没有随用药时间的延 长或用药剂量的增加而增加。在 4400 例用普特彼软膏治疗的患者中，24 例（0.5%）出现疱疹性湿疹。 由于 2 岁以下的儿童患者应用普特彼软膏的安全性和有效性尚未建立，不推荐此年龄组的病人应用普特彼软膏。在一项开放研究中，评价了 23 例接受 0.03% 他克莫司软膏治疗的 2 到 12 岁的中到重度特应性皮炎患者应用 23 价肺炎球菌多糖疫苗后的免疫应答情况。所有患者均产生了保护性抗体滴度。 与在另一项为期七个月、双盲，观察对脑膜炎球菌血清组 C 的免疫应答的试验中所见到的结果相似。受试者为 2 到 11 岁的中到重度特应性皮炎患者，分为三组，分别为接受 0.03% 他克莫司软膏治疗组（121 例），氢化可的松赋形剂组（111 例），正常儿童组（44 例）。

在 III 期临床试验中，有 404 例年龄在 65 岁及以上的患者接受了本品治疗。这些患者发生不良事件的情况与其它成年患者一致。

致畸作用：妊娠用药分级 C 目前还未对妊娠妇女局部应用本品进行过足够的适当对照的研究。本品用于妊娠妇女的经验也非常有限，尚不足以对其在妊娠期间应用的安全性进行评价。 对大鼠和家兔进行过全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，当给母体口服毒性剂量的药物时胎儿产生不良反应。在胚胎器官形成阶段给家兔口服剂量为 0.32 和 1.0 mg/kg 的他克莫司（以体表面积计，分别相当于人用最大推荐剂量的 0.04 和 0.12 倍），对母兔产生毒性反应，而且流产率升高。 只是在更高剂量组见到有胎儿畸形和发育异常的比例升高。在胚胎器官形成阶段给大鼠口服剂量为 3.2 mg/kg 的他克莫司，对母鼠产生毒性反应，并导致后期再吸收增加、产活胎数量减少、幼鼠体重和发育能力降低。在过了胚胎器官形成期后以及在哺乳期间，给妊娠大鼠口服 1.0 和 3.2 mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的 0.04 和 0.12 倍）的他克莫司，可导致幼鼠体重下降。 未见到雄性或雌性动物生殖能力降低。 未对妊娠妇女全身性应用他克莫司进行过适当对照的研究。他克莫司可通过胎盘，在妊娠期间全身性服用他克莫司会导致新生儿高血钾和肾功能紊乱。在妊娠期间只有在治疗对母亲的益处大于对胎儿的潜在危害时，才能使用本品。 哺乳期妇女 虽然局部应用本品后他克莫司的全身吸收相对于全身性用药来说极少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能会对哺乳婴儿造成严重不良反应，因此应根据药物治疗对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停止用药。

本品不能用于口服。口服本品可出现与全身性应用他克莫司相关的不良反应。一旦误服，应寻 求医生帮助。

毒理作用 在为期26周的大鼠实验和为期28天的家兔实验中，每天外用他克莫司软膏(0.03%-1%)后，在显微镜下观察到皮肤变化(增生、表皮空泡形成、棘层肥厚、浅表炎症)。由于这些皮肤变化与他克莫司浓度不相关，也见于赋形剂组，而空白对照组极少见，因而被认为与赋形剂有关而与他克莫司本身无关。在大鼠中外用高浓度软膏(基本上≥0.3%)观察到全身毒性反应，与经口服或静脉摄入后相似。 在为期52周的尤卡坦微型猪局部实验中，肉眼或显微镜下所见的改变均被认为与外用他克莫司(0.03%～0.3%)无关，因为在赋形剂对照组也观察到同样的改变。 在对豚鼠进行的实验中，他克莫司软膏(0.03%～3%)不诱发接触过敏或光敏化反应，对白化无毛小鼠也不诱发皮肤光毒性。 在对细菌(沙门氏菌和大肠杆菌)或哺乳动物细胞(中国仓鼠肺细胞)进行的体外致突变试验、体外CHO/HGPRT致突变试验、以及对小鼠进行的体内染色体畸变试验中，都未发现他克莫司具有遗传毒性的证据。他克莫司不会引起啮齿类动物肝细胞发生非预期的DNA合成。 对雌性和雄性大鼠以及小鼠进行了他克莫司全身给药的致癌性研究。在对小鼠进行为期80周和对大鼠进行为期104周的试验中，当日剂量分别达到3mg/kg体重(以AUC(药时曲线下面积)计相当于人用最大推荐剂量的9倍)和5mg/kg体重(以AUC计相当于人用最大推荐剂量的3倍)时，发现肿瘤发生率与他克莫司的剂量无关。 对小鼠进行了一项为期104周的外用他克莫司软膏(0.03%～3%)皮肤致癌作用研究，他克莫司的剂量相当于1.1～118mg/kg/天或3.3～354mg/m2/天。在这项研究中，皮肤肿瘤的发生率极低，而且在室内光线条件下局部使用他克莫司软膏不会引起皮肤肿瘤形成。然而，小鼠皮肤致癌作用研究发现，接受高剂量的雄鼠(25/50)和雌鼠(27/50)的多形性淋巴瘤的发生率、以及接受高剂量的雌鼠(13/50)的未分化淋巴瘤的发生率的升高有统计学意义。在小鼠皮肤致癌性试验中，当每日给药剂量为3.5mg/kg(0.1%他克莫司软膏)(以AUC计相当于人用最大推荐剂量的26倍)时观察到淋巴瘤，当每日给药剂量为1.1mg/kg(0.03%他克莫司软膏)(以AUC计相当于人用最大推荐剂量的10倍)时未发现与用药相关的肿瘤。 为期52周的光致癌性研究表明，无毛小鼠外用含量为0.1%及以上的他克莫司软膏，同时接受紫外线照射(给药及照射时间为40周，随后观察12周)，其皮肤肿瘤发生的中位时间缩短。 对外用他克莫司未进行过生殖毒理学研究。给雄性和雌性大鼠口服他克莫司进行研究发现，大鼠生殖能力未受损伤。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期间、以及母鼠在妊娠和哺乳期间，分别喂服1.0mg/kg他克莫司(以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.12倍]，结果出现死胎和对雌性大鼠生殖的不良反应，表现为着床胚胎流产率升高、未娩出和产出后不能存活的幼鼠数量增加。当给药剂量为3.2mg/kg(以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.43倍)时，他克莫司与母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有关，表现为在发情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反应。

24个月