[卓夫]利培酮片 1mg*30片

利培酮片

1mg*30片

齐鲁制药

国药准字H20041808

男性、女性

对利培酮、帕利哌酮或本品赋形剂的任一成分过敏者禁用。已有报告应用利培酮或帕利哌酮治疗的患者出现超敏反应,包括过敏反应和血管性水肿。帕利哌酮是利培酮的代谢产物。

处方

齐鲁制药有限公司

济南市高新区新泺大街317号

本品为薄膜衣片，除去包衣后呈白色或类白色。

本品主要成份为利培酮.

1.患有心血管疾病的人（如心衰、心肌梗死、传导异常、脱水、失血及脑血管病变）应慎用，从小剂量开始并应逐渐加大剂量（见【用法用量】）。 2.由于本品具有α受体阻断活性，因此在用药初期和加药速度过快时会发生（体位性）低血压，此时则应考虑减量。 3.同其他具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的不随意运动，主要见于舌及面部。如果出现迟发性运动障碍，应停止服用所有的抗精神病药。 4.已有报道指出，服用经典的抗精神病药会出现恶性综合征，其特征为高热、颤抖、意识改变和肌酸磷酸酶水平升高。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。 5.患有帕金森氏综合征的病人应慎用本品，因为在理论上该药会引起此病的恶化。 6.经典的抗精神病药会降低癫痫的发作阈值，故患有癫痫的病人应慎用本品。 7.服用本品的患者应避免进食过多，以免发胖。 8.鉴于本品对中枢神经系统的作用，在与其他作用于中枢的药物同时服用时应慎重。 9.本品对需要警觉性的活动有影响。因此，在了解到患者对该药的敏感性前，建议患者不应驾驶汽车或操作机器。（详情见说明书）

精神分裂症

片剂

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国产

临床试验中最常见的不良反应（发生率＞5%，且发生率是安慰剂组的两倍）是帕金森综合征、静坐不能、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视力模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲劳、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉痛。 引起停药的最常见的不良反应（> 1%的成人中止用药和/或> 2%儿童中止用药）是恶心、嗜睡、镇静、呕吐、眩晕和静坐不能 本节所述的数据来源于临床试验数据库，该数据库包括一项临床试验用于评价利培酮的安全性。9803例不同类型的精神病患者（包括成人、阿尔茨海默病患者和儿童）至少接受利培酮一个剂量的治疗。其中2687例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了利培酮的治疗。在治疗状况和持续时间上有很大区别，包括双盲、定量和不定量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验的住院和门诊患者，短期（至12周）和长期（至3年）给药（交叉分类）。多数不良反应为轻中度。 临床试验经验 因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。 双盲、安慰剂对照试验–成年精神分裂症患者 在3项成年精神分裂症患者接受利培酮4-8周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于2%的利培酮组患者报告的不良反应列于表1。 表1. （详情请见说明书））在双盲、安慰剂对照试验中，不少于2%的利培酮组成年精神分裂症患者报告的不良反应。在利培酮临床试验出现的其他不良反应 在成人和儿童患者中开展的所有安慰剂对照、阳性对照、开放性研究中出现的其他不良反应如下。 血液及淋巴系统疾病：贫血、粒细胞减少、中性粒细胞减少 心脏器官疾病：窦性心动过缓、窦性心动过速、I度房室传导阻滞、左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、房室传导阻滞 耳及迷路类疾病：耳痛、耳鸣 内分泌失调：高泌乳素血症 眼系统疾病：眼部充血、眼睛分泌物、结膜炎、眼球翻滚、眼睑水肿、眼部肿胀、眼睑边缘结痂、干眼症、流泪增多、畏光、青光眼、视敏度降低 胃肠系统疾病：吞咽困难、粪瘤、大便失禁、胃炎、唇肿、唇炎、唾液缺乏 全身性疾病及给药部位各种反应：外周水肿、口渴、步态不稳、流感样疾病、指压性水肿、水肿、寒颤、行动迟缓、全身乏力、胸闷、脸部水肿、不适、全身性水肿、药物戒断征候群、外周感冒、感觉异常 免疫系统类疾病：药物过敏 感染及侵染类疾病：肺炎、流感、耳部感染、病毒感染、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、眼部感染、局部感染、膀胱炎、蜂窝织炎、中耳炎、灰指甲、螨皮炎、支气管肺炎、呼吸道感染、气管支气管炎、慢性中耳炎 各种检查：体温升高、血催乳素升高、丙氨酸氨基转移酶升高、心电图异常、嗜酸性粒细胞计数增高、白细胞计数增加、血糖升高、血红蛋白下降、红细胞压积降低、体温下降、血压下降、转氨酶升高 代谢及营养类疾病：食欲减退、多饮、厌食 各种肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节僵硬、关节肿胀、肌肉骨骼胸痛、姿势异常、肌痛、颈部疼痛、肌无力、横纹肌溶解症 神经系统疾病：平衡障碍、注意力障碍、构音障碍、对刺激反应迟钝、意识下降、运动失调、短暂性脑缺血发作、协调异常、脑血管意外、语言障碍、晕厥、丧失意识、感觉迟钝、迟发性运动障碍、运动障碍、脑缺血、脑血管障碍、恶性综合征、糖尿病昏迷、步伐蹒跚 精神病类：焦虑不安、迟钝反应、混乱状态、中度失眠、紧张、睡眠障碍、精神萎靡、性欲下降、性冷淡 肾和泌尿功能失调：遗尿、排尿困难、尿频、尿失禁 生殖系统和乳腺疾病：月经不规律、闭经、男性乳房增大、溢乳、阴道分泌物、月经紊乱、勃起功能障碍、逆向射精、射精障碍、性功能障碍、乳房增大 呼吸系统、胸及纵隔疾病：气喘、吸入性肺炎、鼻窦炎、发音困难、咳嗽、肺淤血、呼吸道充血、水泡音、呼吸障碍、过度换气、鼻水肿 皮肤和皮下组织疾病：红斑、皮肤变色、皮肤损害、瘙痒、皮肤病、皮疹红斑、丘疹、皮疹泛发、斑状丘疹、痤疮、角化过度、脂溢性皮炎 血管与淋巴管类疾病：低血压、面部潮红 因不良反应而停药 精神分裂症-成人 双盲、安慰剂治疗试验中，因不良反应的停药率，相对于安慰剂对照组4%（10/225）的停药率，利培酮治疗组约为7%（39/564）。（详情请见说明书））

阴凉（不超过20度）干燥处保存。

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药代动力学相关的相互作用 当与CYP2D6酶抑制剂（例如氟西汀和帕罗西汀）和酶诱导剂（例如卡马西平）联用时，应调整利培酮的剂量（见表17）。当与雷尼替丁、西咪替丁、阿米替林或红霉素合用时，无需调整利培酮剂量。（表详见说明书）利培酮对其它药物的影响 锂 连续口服利培酮（3 mg，每日2次）不影响暴露量（AUC）或锂的血浆峰浓度（Cmax）（n = 13）。不建议对锂进行剂量调整。 丙戊酸盐 与安慰剂组相比，连续口服利培酮（4 mg，每日1次），不影响丙戊酸盐（分三次1000mg /天）给药前或平均血药浓度和暴露量（AUC）（n = 21）。然而，与利培酮同服后，丙戊酸盐峰值血浆浓度（Cmax）增加了20%。不建议对丙戊酸盐进行剂量调整。 地高辛 利培酮（0.25mg，每天2次）没有表现出对地高辛的药代动力学有临床相关的影响。不建议对地高辛进行剂量调整。 药效学相关的相互作用 中枢神经系统药物和酒精 鉴于利培酮主要表现出的中枢神经系统作用，当利培酮与其他中枢神经系统类药物和酒精联合服用时应谨慎。 降压类药物 由于利培酮潜在的诱发低血压的效应，利培酮可能会增加其他具有降压作用的药物的降血压效应。 左旋多巴和多巴胺激动剂 利培酮可能会拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的效应。 氯氮平 长期服用氯氮平与利培酮可能会减少利培酮的清除。（详情见说明书）

作用机制 利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不完全明确。然而，已有提出，精神分裂症的药物治疗活性可能是通过对多巴胺2型受体和5-羟色胺受体的双重拮抗实现的。利培酮的临床疗效取决于利培酮及其代谢产物9-羟基利培酮的血浆总浓度。对D2和5HT2以外受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。 药效学 利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2 受体、D2 受体、α1 及α2 受体和H1受体亲和力高（Ki为0.12-7.3 nM）。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1c 、5HT1D 和5HT1A 有低到中度的亲和力（Ki为47至253nM），对D 1 及氟哌啶醇敏感的σ受体亲和力弱，对M 受体或β1及β2 受体无亲和力（当测试浓度> 10-5 M）。

对于精神分裂症，目前尚缺乏15岁以下儿童的足够的临床经验。对于品行障碍和其它行为紊乱，目前尚缺乏5岁以下儿童的足够的临床经验。对于双相情感障碍的狂躁发作，目前尚缺乏18岁以下儿童及青少年的足够临床经验。

治疗精神分裂症：建议起始剂量为每次0.5mg、每日2次，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度为每次0.5mg、每日2次，直至一次1～2mg、每日2次。

妊娠药物分级C级 孕妇 尚未在孕妇中开展充分和良好对照的利培酮给药的研究。妊娠末期暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险。在大鼠和兔子胚胎-胎儿毒性研究中，以0.4-6倍的MHRD（最大人体推荐剂量）剂量给药，并未使胎畸形率增加。在大鼠围产期毒性研究中，所有剂量组均表现出幼崽死亡率增加。只有潜在的获益大于对胎儿的风险，才能在妊娠期间服用利培酮。 胎儿/新生儿 监测出现锥体外系和戒断症状的新生儿。一些新生儿数小时或数天内未经特别处理后恢复；另一些新生儿可能需要延长住院时间。 妊娠末期暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括激越、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。在某些情况下，症状具有自限性，在其他情况下，新生儿需要重症监护病房支持和长期住院治疗。 已有一例胎儿期暴露于利培酮后新生儿期出现脑胼胝体发育不全的病例。其与利培酮治疗的因果关系尚不明确。 分娩 利培酮对人类的临产和分娩的影响尚不明确。 哺乳期 利培酮和9-羟基利培酮会经母乳排出。由于利培酮对哺乳婴儿有潜在的严重不良反应，可考虑药物对母体的重要性，综合

人体经验 上市前的经验，包括8例利培酮严重过量的报告，估计剂量从20到300mg，没有引起死亡。一般来说，所报告的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静，心动过速和低血压、以及锥体外系症状。1例过量用药240 mg，引起低钠血症、低钾血症、QT延长和QRS增宽。另1例估计过量36mg，引发癫痫。 上市后的经验，包括利培酮严重过量的报告，估计剂量高达360mg。一般来说，最频繁报告的体征和症状是药理作用延伸所致，包括嗜睡和镇静，心动过速和低血压、以及锥体束外症状。上市后利培酮过量使用引起的其他不良反应包括QT间期延长和惊厥。有报道指出，尖端扭转型室速（Torsade de pointes）与利培酮过量和帕罗西汀联合用药有关。 过量管理 治疗应包括用药过量管理的一般措施；考虑多药过量的可能性；确保气道畅通，充足氧和通风；监测心律和生命体征；使用支持性和对症措施。利培酮没有特定的解毒剂。

非临床毒理学 致癌性、遗传毒性和生殖毒性 致癌性 采用Swiss白化小鼠和Wistar大鼠进行了致癌性试验，试验中利培酮以0.63 mg/kg、2.5 mg/kg和10 mg/kg经掺食法连续给药18个月（小鼠）和25个月（大鼠）。上述剂量分别是利培酮用于精神分裂症治疗时以mg/kg体重计的人推荐最大剂量（MRHD，即 16 mg/天）的2、9和38倍，或者以mg/m2体表面积计的MRHD的0.2、0.75和3倍（小鼠），或0.4、1.5和6倍（大鼠）。研究未达到利培酮在雄性小鼠体内的最大耐受剂量。垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌的发生率可见有统计学意义的显著增加。下表汇总了发生上述肿瘤的剂量与人体剂量（以mg/m2（mg/kg）计）的倍数。（图详见说明书）据报道，抗精神病药物可引起啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中的测定结果显示，与致癌性试验相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5-6倍。其他抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。 遗传毒性 Ames细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在遗传毒性。 生殖毒性 在Wistar大鼠体内进行的三项生殖毒性研究（包括两项I段生殖毒性和一项跨代次研究）中发现，利培酮在0.16-5 mg/kg剂量（以mg/m2体表面积计，约为MRHD的0.1-3倍）下会降低交配次数但不影响生育力。由于仅对雄性大鼠进行给药的I段试验中未观察到对交配行为的影响，推测上述现象只发生在雌性大鼠上。在Beagle犬亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31-5 mg/kg（以mg/m2体表面积计，为MRHD的0.6-10倍）时，可见精子活力及浓度下降，以及血清睾酮水平的剂量相关性降低；停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍低于给药前水平。大鼠或犬均未观察到无影响剂量。 动物毒理学 在幼年犬体内进行了利培酮经口服给药40周的毒性试验，剂量为0.31、1.25或5 mg/kg/天。对骨长度和骨密度的降低无毒副反应剂量为0.31 mg/kg/天。该剂量下以利培酮+活性代谢物9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）与儿童或青少年以MRHD（6 mg/天）给药时的暴露量相当。此外，所有试验剂量下可见雌性和雄性动物性成熟期的延后，经过12周的停药期后雌性动物仅有轻微恢复或未恢复。 幼年大鼠在出生12-50天经口服给予利培酮的毒性试验中，给药时间为出生后12天-50天，除0.63 mg/kg/天剂量外，可观察到药物对雌性动物学习和记忆能力的影响，该影响是可逆的。该剂量下以利培酮+活性代谢物9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）约为MRHD剂量下的一半。利培酮最高试验剂量至1.25 mg/kg/天，未见对神经行为学或生殖发育的持续性影响。该剂量下以利培酮+活性代谢物9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量约为人MRHD剂量下的2/3。

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