[安律凡]阿立哌唑片 5mg*10片

阿立哌唑片

5mg*10片

安律凡

国药准字H20061304

精神分裂患者。

已知对本品过敏的患者禁用。

处方

浙江大冢制药有限公司

浙江省杭州市临安区锦南街道上卦畈1号

本品为蓝色片。

本品主要成份为阿立哌唑。

一般注意事项 1.体位性低血压 阿立哌唑具有α1-肾上腺素能受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。在阿立哌唑治疗精神分裂症(n=926)的5项短期安慰剂对照试验中，与体位性低血压相关事件的发生率包括：体位性低血压(安慰剂1%，阿立哌唑1.9%)、体位性头晕(安慰剂1%，阿立哌唑0.9%)和晕厥(安慰剂1%，阿立哌唑0.6%)。在阿立哌唑治疗双相障碍躁狂发作(n=597)的短期安慰剂对照试验中，与体位性低血压相关事件的发生率包括：体位性低血压(安慰剂0%，阿立哌唑0.7%)、体位性头晕(安慰剂0.5%，阿立哌唑0.5%)和晕厥(安慰剂0.9%，阿立哌唑0.5%)。 体位性血压变化明显(定义是从仰卧到直立时收缩压至少降低30mmHg)的发生率，阿立哌唑与安慰剂之间无统计学差异(精神分裂症：阿立哌唑治疗患者为14%，安慰剂治疗患者为12%；双相障碍躁狂发作：阿立哌唑治疗患者为3%，安慰剂治疗患者为2%)。 阿立哌唑应慎用于已知心血管病(心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史)患者、脑血管病患者或诱发低血压的情况(脱水、血容量降低和降压药治疗)。 2.癫痫发作 在短期安慰剂对照临床试验中，有0.1%(1/926)的阿立哌唑治疗患者出现癫痫发作。在治疗双相障碍躁狂发作患者的短期安慰剂对照临床试验中，0.3%(2/597)的阿立哌唑治疗患者和0.2%安慰剂治疗患者出现癫痫发作。与其它抗精神病药一样，阿立哌唑应慎用于有癫痫病史的患者或癫痫阈值较低的情况(如：阿尔茨海默氏病性痴呆)的患者。癫痫阈值较低的情况在65岁以上人群较常见。 3.潜在的认知和运动损害 在精神分裂症的短期安慰剂对照试验中，11%的阿立哌唑治疗患者报告有嗜睡，而安慰剂治疗患者为8%；在短期安慰剂对照临床试验中，0.1%(1/926)的阿立哌唑治疗的精神分裂症患者因嗜睡导致停药。在双相障碍躁狂发作的短期安慰剂对照试验中，14%的阿立哌唑治疗患者有嗜睡，而安慰剂治疗患者为7%；但嗜睡没有导致双相障碍躁狂发作的患者停药。与安慰剂比较，尽管阿立哌唑治疗患者嗜睡的发生率相对升高，但与其它抗精神病药一样，阿立哌唑也可能会影响判断、思考或运动技能。应警告患者小心操作具有一定危险性的机器，包括汽车，直到确信阿立哌唑治疗不会给他们带来负面影响。 4.体温调节 干扰机体体温降低机制是抗精神病药的特征。当阿立哌唑处方给处于体温可能升高的患者(如剧烈运动、过热、同时服用抗胆碱

精神分裂症

片剂

安律凡

国产

已知对本品过敏的患者禁用。

在7,951例精神分裂症、双相障碍躁狂发作和阿尔茨海默性痴呆患者参加的多剂量、上市前临床试验中评价了阿立哌唑的安全性；其中暴露量约为5,235个病例年。总计2,280例阿立哌唑服用者至少治疗了180天，1,558例阿立哌唑治疗者至少治疗了1年。 1686例精神分裂症、双相躁狂、孤独症或抽动秽语综合征儿科患者（6-18岁）参加的多剂量临床试验中评价了阿立哌唑的安全性；其中口服阿立哌唑的暴露量约为1342个病例年。总计959例儿科患者口服阿立哌唑至少180天，556例儿科患者至少有一年阿立哌唑的暴露。 阿立哌唑治疗的条件和疗程包括(类别有重叠)双盲、对照和非对照开放试验、住院和门诊患者的试验、固定剂量和可变剂量的试验，以及短期和长期药物试验。 在服药期间的不良事件通过自发性报告，以及体格检查、生命体征、体重、实验室分析和心电图(ECG)的结果获得。 不良事件发生率是指治疗中至少经历过一次所属类别不良事件病例的比例。某一事件如为首次出现，或在接受治疗时比基线评价恶化，即认为该事件是由治疗引起的。没有考虑通过研究者评估因果关系来选择不良事件，即全部报告的不良事件都被纳入统计。 1.在精神分裂症患者短期、安慰剂对照临床试验中观察到的不良结果 5个安慰剂对照临床试验(4～6周)中，阿立哌唑的日剂量为2～30mg/kg。 总体上，因不良事件而终止治疗的发生率在阿立哌唑治疗患者(7%)和安慰剂治疗患者(9%)之间没有差异。导致终止治疗的不良事件的类型在阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者间相似。 2.在双相障碍躁狂发作患者短期安慰剂对照临床试验中观察到的不良结果 为期3周的安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑的日剂量为15或30mg/kg。 总体上，在双相障碍躁狂发作的患者中，因不良事件而终止治疗的发生率在阿立哌唑治疗患者(11%)和安慰剂治疗患者(9%)之间没有差异。导致停药的不良事件类型在阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者间相似。详见说明书。

遮光，密封保存。

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鉴于本品主要作用于中枢神经系统，在与其它作用于中枢神经系统的药物和乙醇合用时应慎重。因其拮抗α1-肾上腺素能受体，故阿立哌唑有可能增强某些抗高血压药的作用。 其它药物影响阿立哌唑的可能性 阿立哌唑不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1酶的底物。也不进行直接的葡萄糖醛酸化。这说明阿立哌唑与这些酶的抑制剂或诱导剂、或其它因素(如吸烟)之间不可能发生相互作用。 CYP3A4和CYP2D6参与阿立哌唑的代谢。CYP3A4诱导剂(如卡马西平)可以引起阿立哌唑的清除率升高和血药浓度降低。CYP3A4抑制剂(如酮康唑)或CYP2D6抑制剂(如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀)可以抑制阿立哌唑消除，使血药浓度升高。 酮康唑：同时服用酮康唑(200mg/天，连续14天)和15mg单剂量阿立哌唑，阿立哌唑及其活性代谢物的AUC分别增加63%和77%。没有对更高剂量(400mg/天)的酮康唑进行研究。当同时服用酮康唑和阿立哌唑时，应将阿立哌唑的剂量降至常用剂量的一半。预期其它CYP3A4强抑制剂(伊曲康唑等)有相似的作用，也需相应降低剂量；没有对CYP3A4的弱抑制剂(红霉素、柚子汁等)进行研究。当停用联合治疗中的CYP3A4抑制剂时，应增加阿立哌唑的剂量。 奎尼丁：同时服用10mg单剂量阿立哌唑和强力CYP2D6抑制剂—奎尼丁(166mg/天，连续13天)，阿立哌唑的AUC增加112%，而其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的AUC降低35%。当同时服用奎尼丁和阿立哌唑时，应将阿立哌唑的剂量降至常用剂量的一半。预期其它CYP2D6强抑制剂(如弗西汀或帕罗西汀)有相似的作用，因此，也需相应降低剂量。当停用联合治疗中的CYP2D6抑制剂时，应增加阿立哌唑的剂量。 卡马西平：同时服用卡马西平(200mg，每日2次，一种CYP3A4强诱导剂)和阿立哌唑(30mg，每日1次)，导致阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的Cmax和AUC都分别降低约70%。当卡马西平与阿立哌唑同时使用时，阿立哌唑的剂量应加倍。追加剂量应建立在临床评估基础之上。当停用联合治疗中的卡马西平时，阿立哌唑的剂量应降低。 阿立哌唑影响其它药物的可能性 阿立哌唑与由细胞色素P450酶代谢的药物之间不可能发生重要的药代动力学相互作用。在体内研究中，每日10～30mg剂量的阿立哌唑对CYP2D6底物(右美沙芬)、CYP2C9底物(华法林)、CYP2C19底物(奥美拉唑、华法林)和CYP3A4底物(右美沙芬)的代谢没有显著影响。另外，体外研究显示，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑不影响CYP1A2参与的代谢。 乙醇：在健康志愿者中将阿立哌唑与乙醇合并服用，对照组将安慰剂与乙醇合并服用，两组受试者在大体运动技能或刺激反应方面没有显著差异。与大多数精神兴奋药物一样，应建议患者在服用阿立哌唑时避免饮酒。 阿立哌唑与下列药物之间没有临床上重要的相互作用 法莫替丁：同时服用阿立哌唑(单剂量15mg)和单剂量H2受体拮抗剂法莫替丁40mg(强抑酸制剂)可降低阿立哌唑的溶解性，并因此减少阿立哌唑的吸收，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的Cmax分别降低37%和21%，吸收(AUC)分别减少13%和15%。当与法莫替丁联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。 丙戊酸盐：当同时服用丙戊酸盐(500～1500mg/天)和阿立哌唑(30mg/天)时，稳态下阿立哌唑的Cmax和AUC降低25%。当与丙戊酸盐联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。 锂盐：因为锂不与血浆蛋白结合，不被代谢，几乎完全以原药形式排泄到尿液中，所以阿立哌唑与锂盐之间不太可能发生药代动力学相互作用。连续21天同时服用治疗量的锂盐(1200～1800mg/天)和阿立哌唑(30mg/天)，未导致阿立哌唑或它的活性代谢物—脱氢阿立哌唑的药代动力学发生具有临床意义的改变(Cmax和AUC的增加小于20%)。当与锂盐联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。 右美沙芬：连续14天服用阿立哌唑，10～30mg/天，不影响右美沙芬O-脱烷基生成其主要代谢物右啡烷，已知此代谢途径依赖于CYP2D6活性。阿立哌唑对右美沙芬经N-脱甲基生成代谢物3-甲氧基吗啡烷也没有影响，已知此代谢途径依赖于CYP3A4活性。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整右美沙芬的剂量。 华法林：连续14天服用阿立哌唑，10mg/天，对R和S型华法林的药代动力学或国际标准化比率的药效学终点没有影响，表明阿立哌唑对CYP2C9和CYP2C19代谢以及高蛋白结合力的华法林的结合少有影响。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整华法林的剂量。 奥美拉唑：连续14天服用阿立哌唑，15mg/天，对健康志愿者服用单剂量20mg奥美拉唑(CYP2C19底物)的药代动力学没有影响。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整奥美拉唑的剂量。

药理作用 阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A 、5-HT2A受体具有高亲和力，与D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1受体以及5-HT再摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑是D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂，也是5-HT2A受体的拮抗剂。 与其它具有抗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过D2和5-HT1A受体的部分激动作用及5-HT2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑某些其他临床效应，如对a1受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。

儿童和青少年患者用药的安全性和有效性尚未确立。

在上市前临床试验中接受阿立哌唑治疗的7,951例患者中，991例(12%)年龄≥65岁，789例(10%)年龄≥75岁。991例患者中的大多数(88%)被诊断为阿尔茨海默性痴呆。 阿立哌唑治疗精神分裂症和双相障碍躁狂发作的安慰剂对照试验中未录入足够的年龄在65岁或65岁以上的病例，以至不能确定老年患者对治疗的反应是否不同于年轻受试者。年龄对单剂量15mg阿立哌唑的药代动力学没有影响。与年轻成人(18～64岁)受试者比较，老年受试者(≥65岁)的阿立哌唑清除率降低20%，但在精神分裂症患者的人口药代动力学分析中没有显示年龄的影响。 对老年阿尔茨海默病相关精神病患者的研究提示，与年轻精神分裂症患者比较，这类人群也许具有不同的耐受性。阿立哌唑在阿尔茨海默病相关精神病患者中的安全性和有效性尚未确立。如果医生选择使用阿立哌唑治疗这类患者，应慎重。

尚未在怀孕妇女中进行适当的并且控制良好的研究。怀孕妇女服用阿立哌唑是否会引起胎儿损害或影响生殖能力，尚不清楚。对于孕妇，只有当对胎儿的潜在利益高于潜在危险时，才可以使用。应告知患者在服用阿立哌唑时发现怀孕或打算怀孕应通知内科医生。新生儿在妊娠晚期受抗精神病药物（包括阿立哌唑）暴露会在分娩后出现包括锥体外系和或戒断症状的风险。 阿立哌唑对人类阵痛和分娩的影响尚不清楚。 阿立哌唑可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。阿立哌唑及其代谢物是否分泌到人乳汁中，尚不清楚。建议服用阿立哌唑的妇女停止哺乳。

使用MedDRA术语对不良事件分类。 临床经验 目前，在全球范围内共报道了76例故意或意外阿立哌唑过量，包括单独使用阿立哌唑过量和与其它药物合并用药时过量，没有死亡病例。44例已知结果的病例中，33例恢复并且没有后遗症，1例恢复但有后遗症(瞳孔散大和感觉异常)。已知阿立哌唑最大急性摄入量为1,080mg(每日推荐最大剂量的36倍)，该患者完全恢复。76例中包括10例故意或意外阿立哌唑过量的儿童病例(年龄12岁或以下)，阿立哌唑最大摄入量为195mg，没有死亡病例。报道的潜在性严重症状包括嗜睡和短暂性意识丧失。 关于阿立哌唑过量(单独用药或联合用药)，报道的常见(至少全部过量病例的5%)不良事件包括呕吐、嗜睡和震颤。在1名或多名阿立哌唑过量(单独用药或联合用药)患者中观察到的其它临床重要体征和症状包括酸中毒、攻击行为、天冬氨酸氨基转移酶升高、心房颤动、心动过缓、昏迷、意识模糊状态、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血压、低钾血症、低血压、昏睡、意识丧失、QRS复合波群持续时间延长、QT间期延长、吸入性肺炎、癫痫持续状态和心动过速。 过量处理 目前没有特异性办法可以解救阿立哌唑过量。一旦发生过量，应检查心电图；如果出现QTc间期延长，应进行严密心脏监测。同时，应采用支持疗法，保持呼吸道通畅、吸氧和通风，对症治疗。应持续密切监测，直到患者康复。 活性炭：如果发生阿立哌唑过量，早期使用活性炭可能在某种程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。单剂量口服15mg阿立哌唑后1小时，服用50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和Cmax降低50%和41%。 血液透析：尽管没有关于血液透析处理阿立哌唑过量的任何信息，但因阿立哌唑的血浆蛋白结合率高，所以血液透析可能对过量处理没有明显效果。

毒理研究 遗传毒性 在CHL细胞体外染色体畸变试验中，在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物（2,3-DCPP）致染色体断裂，代谢物（2,3-DCPP）在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠体内微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌DNA修复试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠程序外DNA合成试验中结果为阴性。 生殖毒性 雌性大鼠交配前2周到妊娠第7天经口给予阿立哌唑2、6、20mg/Kg/天（以mg/m²计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的0.6、2和6倍）。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害；6、20mg/Kg剂量组着床前丢失增加，20mg/Kg组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前第9周至整个交配期经口给予阿立哌唑20、40、60mg/Kg/天（以mg/m²计，分别相当于MRHD的6、13、19倍），60mg/Kg剂量时发现精子生成障碍；40和60mg/K g剂量时观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的损害。 动物试验中阿立哌唑显示有发育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。 妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿立哌唑3、10、30mg/Kg/天〔以mg/m²计，分别相当于MRHD的1、3、10倍〕，30mg/Kg剂量组妊娠期轻度延长。胎仔发育轻微延迟（胎仔体重降低）、睾丸未降发生率增加，10和30mg/kg剂量组骨骼骨化延迟。对胚胎-胎仔和幼仔存活未见影响。10和30mg/Kg剂量组娩出的子代体重降低，30mg/Kg剂量组肝膈侧结节及膈疝发生率增加（其它剂量组未进行检查）；10和30mg/Kg剂量组子代阴道开口延迟，30mg/Kg剂量组子代生殖功能受损（生育率、黄体数、着床和活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代的影响所致）；30mg/Kg剂量组可见母体毒性，但没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。妊娠大鼠在器官形成期静脉注射3、9、27mg/kg/天，高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟，并出现了母体毒性。 妊娠兔在器官形成期经口给予阿立哌唑10、30、100mg/Kg/天（以AUC计分别相当于MRHD的2、3和11倍；以mg/m²计，分别相当于MRHD6、19、65倍）。100mg/Kg剂量组母体摄食量降低，流产率增加，胎仔死亡率增加、30和100mg/Kg剂量组胎仔体重降低、骨骼异常（胸骨节融合）发生率增加。妊娠家兔在器官形成期注射阿立哌唑3、10、30mg/kg/天，最高剂量时产生了显著的母体毒性，胎仔体重降低，胎仔异常增加（主要是骨骼），以及胎仔骨骼骨化延迟增加，对胎仔的无影响剂量为10mg/kg（以AUC计相当于MRHD的5倍；以 mg/㎡计相当于MRHD的6倍）。 大鼠于围产期（从妊娠第17天至产后第21天）经口给予阿立哌唑3、10、30mg/Kg/天（以mg/m²计，分别相当于MRHD的1、3、10倍），30mg/Kg剂量组观察到轻度的母体毒性和妊娠期轻度延长，死产增多，幼仔体重降低（持续至成年）和存活率下降。大鼠于妊娠第6天至产后第20天静脉注射阿立哌唑3、8、20mg/kg/天，8和20mg/kg/天剂量组死产率增加，8和20mg/kg/天剂量组出生后早起胎仔体重和存活率降低，这些反应出现于无母体毒性时，未见对子代出生后行为和生殖功能的影响。 致癌性 在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上进行了终生致癌性试验。掺食法给予阿立哌唑2年，ICR小鼠给药剂量为1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠给药剂量为1、3、10mg/kg/天，SD大鼠给药剂量为10、20、40、60mg。另外，SD大鼠经口给予阿立哌唑2年，剂量为10、20、40、60mg/kg/天（按mg/㎡计，相当于MRHD的3至19倍）。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在雌性小鼠中，3~30mg/Kg剂量组（以AUC计为MRHD的0.1～0.9倍；以mg/m²计为MRHD的0.5～5倍）垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的发生率增加。在雌性大鼠中，掺食法剂量为10mg/Kg/天（以AUC为MRHD的0.1倍；以mg/m²计为MRHD的3倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在给口给药剂量为60mg/Kg/天（以AUC为MRHD的14倍；以mg/m²计为MRHD的19倍）时，肾上腺皮质癌及合并肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。 长期给予其它抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑致癌性试验中，没有测定血清催乳素水平。但是，掺食法重复给药13周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。掺食法重复给药4周和13周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时，雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。 幼龄动物毒性 幼龄大鼠从离乳(21日龄)开始至发育成熟(80日龄)经口给予阿立哌唑10、20、40 mg/kg/天，阿立哌唑引起了死亡、中枢神经系统症状、记忆和学习能力受损、性成熟延迟。40mg/kg/天组的雌雄大鼠观察到死亡、活动减少、后肢外张、弓背、共济失调、震颤及其它中枢神经系统症状，此外，在雄性大鼠中还观察到性成熟延迟。在所有剂量观察组观察到剂量依赖性的记亿和学习能力受损、自发活动增加以及垂体（萎缩）、肾上腺(肾上腺皮质肥大)、乳腺 (增生和分泌物增加)和雌性生殖器官（阴道黏膜粘液化、子宫内膜萎缩、卵巢黄体数减少)的组织病理学变化。雌性生殖器官的病变被认为继发于血清催乳素水平升高。无法确定未见明显不良影响剂量( NOAEL)，并且，在考察的最低剂量10mg/kg/天时,相对于青少年采用儿童最大推荐剂量(15mg/天)时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC0-24）没有安全范围。2个月恢复期后,所有药物相关效应均可逆转，并且在幼龄大鼠中所观察到的大部分药物反应在先前开展的成年大鼠试验中也可观察到。 幼龄犬(2个月龄)经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天连续6个月，观察到震颤、活动减少、共济失调、斜 卧和后肢活动受限等中枢神经系统症状。与对照组相比,所有给药组雌性犬的平均体重和体重增重降低，最高达18%。 无法确定 NOAEL，并且在试验的最低剂量3mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大剂量 (15mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC0-24）没有安全范围。2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转。 其他毒性 在白化大鼠剂量达60mg/kg/天的26周重复给药毒性试验和剂量为40、60mg/kg（以mg/㎡计分别相当于 MRHD的 13倍和19倍,以AUC计分别相当于 MRHD的7至14倍)的2年致癌性试验中，阿立哌唑引起白化大鼠视网膜变性。对白化小鼠和猴未引起视网膜变性。尚未开展其他进一步评价其作用机制的研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。 药物滥用与依赖性 在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖研究中，突然停药后观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向，但这些研究不系统，不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用，转用和/或滥用。因此，应仔细评估病人的药物滥用史，并密切观察这种病人有无误用或滥用（如，产生耐药性、用药量增加、药物渴求行为）征兆。

36个月